Un consorcio de científicos, encabezado por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), ha implementado la activación genética usando la tecnología CRISPR para abordar enfermedades cardíacas genéticas en ratones, marcando un avance hacia nuevas terapias para estos pacientes.
La investigación, difundida en ‘European Heart Journal’, ha revelado que es posible revertir la disfunción eléctrica del corazón con este método terapéutico incluso después de que la enfermedad haya comenzado, lo cual es ‘particularmente útil’ para aquellos con alteraciones en genes ‘demasiado grandes’ para la terapia génica tradicional.
‘Este trabajo demuestra por primera vez que la activación génica mediante CRISPRa puede revertir manifestaciones de una miocardiopatía hereditaria en un modelo animal (…) Nuestros resultados sugieren que incluso cuando la enfermedad ya se ha iniciado, es posible restaurar la función eléctrica del corazón a través de un enfoque dirigido’, ha declarado el director del estudio, el doctor Lara-Pezzi.
El estudio se llevó a cabo en un nuevo modelo de ratón que presenta una mutación genética que resulta en un truncamiento prematuro del gen Filamina C (FLNC), lo que reduce la producción de la proteína Filamina C, una causa común de miocardiopatía dilatada genética y miocardiopatía ventricular izquierda no dilatada, ambas predisponentes a arritmias severas y un aumento en el riesgo de muerte súbita.
Para contrarrestar estas alteraciones, los investigadores desarrollaron un sistema de terapia génica basado en CRISPRa, utilizando un virus adenoasociado cardiotrópico (AAVMYO). ‘Este sistema no corta el ADN, sino que usa una proteína del sistema CRSPR sin actividad enzimática unida a un activador transcripcional para activar el promotor de FLNC, logrando así aumentar la producción de Filamina en el corazón’, explicó el primer autor del estudio, el doctor Rodrigo Cañas Álvaro.
Después de la administración del vector en ratones mutantes adultos, se observó la normalización de los niveles de ARN y proteína de FLNC a valores comparables a los de ratones sanos; los electrocardiogramas mostraban recuperación en la amplitud del QRS y desaparecían completamente las arritmias inducidas por flecainida.
El doctor Pablo García-Pavía, jefe de la Unidad Cardiopatías Familiares del Hospital Universitario Puerta de Hierro e investigador del CNIC y del CIBERCV, destacó que este estudio establece un ‘precedente’ para el desarrollo de terapias CRISPRa-AAV aplicables no solo a mutaciones de FLNC, sino también a otros trastornos cardíacos donde la producción de proteínas esenciales es insuficiente y no abordables por terapia génica convencional.
El estudio contó también con la colaboración del Hospital Universitario Puerta de Hierro y la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos), y recibió apoyo financiero del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el CIBER de enfermedades cardiovasculares (CIBERCV), y del Consejo Europeo para la Innovación de la Unión Europea.