Un equipo de investigadores de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (Suiza) y de la biotecnológica OrsoBio ha diseñado un nuevo compuesto de administración oral capaz de bloquear de forma selectiva el receptor X hepático (LXR) en hígado e intestino, lo que permite disminuir los triglicéridos en sangre sin interferir con las rutas protectoras del colesterol.
El fármaco, denominado TLC-2716, actúa como un agonista inverso del receptor LXR. A diferencia de un antagonista clásico, que solo evita que el receptor se active, un agonista inverso induce que el receptor desencadene el efecto opuesto al que generaría de manera habitual. El trabajo, publicado en “Nature Medicine”, constituye el primer estudio de este tipo evaluado en humanos.
Para iniciar el proyecto, los científicos analizaron grandes bases de datos genéticos humanos con el fin de identificar qué variante de LXR se asociaba a biomarcadores de triglicéridos elevados en sangre. Los resultados señalaron a variantes genéticas de LXRa, fuertemente expresado en el hígado.
Esta relación se corroboró mediante aleatorización mendeliana, una estrategia que permite establecer vínculos causales entre la expresión de los genes y los resultados clínicos. En este caso, se confirmó una relación causal entre LXRa y los trastornos metabólicos: una mayor expresión de LXRa se asocia a un incremento de los triglicéridos. Estas evidencias permitieron seleccionar TLC-2716 como candidato idóneo para actuar frente a LXRa.
El trabajo pasó después de los análisis computacionales a la fase experimental. En modelos de enfermedad metabólica en roedores, TLC-2716 y un compuesto similar lograron reducir los triglicéridos y el colesterol circulante, además de disminuir la acumulación de grasa en el hígado. Paralelamente, ensayos con organoides hepáticos humanos (minimodelos de tejido hepático enfermo cultivados en el laboratorio) mostraron el mismo patrón, con menor depósito de lípidos y una reducción de la inflamación y la fibrosis.
El siguiente paso fue evaluar la seguridad. Estudios toxicológicos en ratones y en primates no humanos, junto con análisis farmacocinéticos, demostraron que TLC-2716 se concentra principalmente en hígado e intestino. Este aspecto es clave, ya que limita la exposición del fármaco a otros tejidos donde la inhibición de LXR podría resultar problemática, abordando así uno de los principales obstáculos en el desarrollo de tratamientos para enfermedades metabólicas ligadas a triglicéridos elevados.
El ensayo clínico en humanos
Los resultados preclínicos permitieron avanzar a un ensayo de fase 1, aleatorizado y controlado con placebo, en adultos sanos. Los voluntarios recibieron TLC-2716 durante 14 días, en una única toma diaria. El objetivo principal era valorar la seguridad y la tolerabilidad, y los autores señalan que el medicamento cumplió estos criterios de valoración.
No obstante, incluso en este estudio breve se observaron efectos metabólicos claros: los participantes que tomaron dosis más altas de TLC-2716 presentaron reducciones significativas de los triglicéridos y del colesterol remanente. Con las dosis más elevadas de TLC-2716 (12 mg), los triglicéridos descendieron hasta un 38,5 por ciento, mientras que el colesterol remanente posprandial (tras la ingesta de alimentos) se redujo hasta un 61 por ciento. Todo ello pese a que los voluntarios partían de niveles de lípidos relativamente normales y no estaban en tratamiento con otros fármacos hipolipemiantes.
El tratamiento también aceleró la eliminación de triglicéridos al disminuir la actividad de dos proteínas que habitualmente frenan este proceso, ApoC3 y ANGPTL3. Al mismo tiempo, el ensayo no observó descensos en la expresión de ABCA1 y ABCG1 en células sanguíneas, genes utilizados como marcadores del transporte inverso de colesterol.
Los datos del estudio indican que la inhibición selectiva de la actividad de LXR en hígado e intestino mediante TLC-2716 podría constituir una nueva vía terapéutica, complementaria a otros abordajes, para tratar la hipertrigliceridemia y los trastornos metabólicos asociados.
Los resultados de esta fase 1 respaldan la realización de ensayos clínicos posteriores de fase 2, incluyendo a personas con hipertrigliceridemia y MASLD. Serán necesarios estudios más amplios para confirmar la eficacia y la seguridad a largo plazo, pero, por el momento, el concepto terapéutico cuenta con una primera prueba de viabilidad en humanos.