El Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en colaboración con la Universidad de Gotinga (Alemania), ha desvelado un mecanismo inédito por el cual las células son capaces de degradar proteínas sin consumir energía, un hallazgo que, según destacan, podría impulsar alternativas terapéuticas en áreas como la Oncología.
El estudio, difundido en la revista especializada Science Advances, detalla una ruta de degradación proteica distinta de las descritas hasta el momento. Esta nueva vía abre la posibilidad de diseñar estrategias para impedir la acumulación de proteínas defectuosas, algunas de ellas tóxicas, relacionadas con patologías neurodegenerativas y, potencialmente, con determinados tipos de cáncer.
La investigación analiza cómo se producen modificaciones estructurales en el proteasoma, la maquinaria celular responsable de la degradación de proteínas, sin necesidad del clásico etiquetado que las señala como "basura celular", hasta ahora considerado esencial. El correcto funcionamiento de la célula depende en gran medida de mantener un equilibrio interno entre la síntesis y la destrucción de proteínas, un proceso conocido como proteostasis, clave para asegurar la calidad y el balance de todas las proteínas celulares.
"Cuando una proteína se daña, debe ser reparada o destruida para evitar que cause problemas", ha explicado uno de los directores de este trabajo e investigador del CNB-CSIC, José María Valpuesta, quien ha añadido que, "en este sistema, actúan como guardianes unas moléculas denominadas chaperonas y cochaperonas moleculares". "Ambas deciden el destino de estas proteínas", ha expuesto.
Valpuesta detalla que, "si se pueden recuperar, las ayudan a plegarse para adquirir su configuración en tres dimensiones", mientras que si no, "las envían a la máquina de reciclaje celular más importante, el proteasoma". Hasta ahora se asumía que el proteasoma requería una señal para identificar las proteínas dañadas que debía destruir, una marca que coloca otra pequeña proteína, la ubiquitina, que se acopla específicamente a las proteínas defectuosas.
Desde el CSIC recuerdan que, en la vía clásica de eliminación de proteínas, se necesita energía procedente de una molécula que actúa como "combustible", el ATP, cuya hidrólisis proporciona la fuerza necesaria para que el proteasoma introduzca en su interior las proteínas dañadas antes de su degradación.
Un sistema alternativo sin consumo de ATP
En este trabajo se describe un mecanismo alternativo en el que otra proteína, Bag1, modifica la conformación del proteasoma y abre una vía de acceso directa, sin requerir ATP. En este circuito participan dos proteínas guardianes que actúan en tándem (la chaperona Hsp70 y la cochaperona Bag1). La primera "puede unirse a diferentes cochaperonas y marcar las proteínas a degradar", ha afirmado el investigador del CNB-CSIC y también responsable del estudio, Jorge Cuéllar.
"Hemos observado que si la cochaperona que interviene es Bag1, se obvia el marcaje con ubiquitina, y se pueden transferir las proteínas dañadas directamente al proteasoma, donde se degradan de manera eficiente", ha proseguido Cuéllar, quien ha agregado que Bag1 "no solo actúa como puente, sino que induce cambios estructurales en el proteasoma que facilitan la entrada de la proteína en su cámara catalítica".
Los autores subrayan que esta cochaperona parece situarse en el núcleo de este nuevo modo de degradación mediado por el proteasoma. Aunque aún es pronto para determinar cuán extendido está este mecanismo en la célula, los análisis iniciales sugieren que podría estar relacionado con la eliminación de proteínas amiloides.
Además, los expertos recuerdan que se ha descrito que Bag1 protege a las neuronas frente a la toxicidad de distintas proteínas amiloides, mientras que Hsp70 parece frenar la formación de estos agregados. "Por ahora, jugamos con la idea de que, en condiciones de estrés, la cochaperona Bag1 podría regularse al alza de forma similar a lo que ocurre con Hsp70, para facilitar la eliminación de proteínas formadoras de amiloide, sin necesidad de marcarlas con ubiquitina y gastar energía para que el proteasoma las degrade", ha apuntado Valpuesta.
"Estamos ante un descubrimiento que no solo resuelve un misterio sobre la degradación proteica, sino que podría sentar las bases para una nueva generación de terapias dirigidas", ha confirmado el primer firmante de este artículo, Moisés Maestro, ya que existe potencial para inspirar el diseño de moléculas similares a los PROTACs (fármacos que reclutan proteínas para su degradación), pero basadas en Bag1.