Un grupo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha descubierto un mecanismo esencial en el origen y avance de la fibrosis hepática, lo que abre la vía al diseño de tratamientos personalizados para frenar su progresión hacia la cirrosis y el cáncer de hígado.
La fibrosis es una característica frecuente en numerosas patologías hepáticas y afecta a millones de pacientes en todo el planeta. Consiste en la acumulación gradual de tejido cicatricial en el hígado como respuesta a un daño mantenido en el tiempo, lo que puede comprometer de forma seria la función del órgano.
El trabajo se focaliza en los conductos biliares, que recorren el hígado transportando la bilis y evitando que entre en contacto directo con el tejido hepático y lo deteriore. En particular, el estudio analiza las células que revisten estas estructuras, denominadas células epiteliales biliares (BEC, por sus siglas en inglés), consideradas hasta hace poco una reserva de células con capacidad regeneradora del hígado.
Los resultados del CNIO modifican esta interpretación de las BEC y sostienen que son “guardianes activos que regulan el entorno del hígado”. “Nuestro trabajo muestra que las células BEC son reguladores activos de la salud del hígado”, ha señalado la investigadora Paula Sánchez, primera firmante del artículo.
El artículo, publicado en ‘Nature Metabolism’, explica que, en situaciones fisiológicas normales, las células BEC expresan en su interior una proteína denominada receptor FXR. Cuando la bilis circula por los conductos, FXR detecta los ácidos biliares, se une a ellos y desencadena la producción de otra proteína, YAP.
Como consecuencia, se generan unas moléculas de adhesión que mantienen las células BEC fuertemente unidas entre sí, de forma que la bilis no puede filtrarse hacia el tejido hepático. Al mismo tiempo, YAP frena la proliferación descontrolada de las BEC al modular la activación de una tercera proteína imprescindible para su multiplicación.
Este engranaje resulta fundamental para que los conductos biliares actúen como una barrera eficaz. No obstante, en determinadas enfermedades o alteraciones genéticas, el receptor FXR deja de funcionar de manera adecuada o deja de expresarse, y las BEC pierden este sistema de control. Entonces se multiplican en exceso, la barrera se debilita y se producen fugas de ácidos biliares hacia el parénquima hepático, el tejido responsable de las funciones del hígado.
Cuando los ácidos biliares alcanzan regiones hepáticas donde no deberían estar, activan otras células, llamadas células estrelladas, que generan tejido cicatricial. La acumulación de estas cicatrices acaba produciendo fibrosis hepática. Tanto la proliferación excesiva de las BEC como la propia fibrosis pueden evolucionar hacia cirrosis, una patología grave y potencialmente mortal.
Hacia tratamientos más precisos y seguros
Paula Sánchez subraya que, al modular la señalización FXR-YAP, las células BEC construyen una barrera que evita las fugas de ácidos biliares y el desarrollo de fibrosis. “Este hallazgo permite encauzar mejor la investigación hacia terapias más seguras y dirigidas”, ha recalcado.
El equipo ha comprobado, mediante modelos animales, análisis computacionales y muestras de tejido hepático humano, que la ausencia de receptores FXR en las BEC acelera el paso de fibrosis a cirrosis.
Este avance podría servir para diseñar estrategias de cribado que ayuden a seleccionar a los pacientes que más se beneficiarán de los fármacos dirigidos. “Comprender cómo responden los distintos tipos de células del hígado permitirá seleccionar mejor a los pacientes candidatos a terapias dirigidas a FXR, y evitar posibles efectos adversos en otros pacientes”, ha indicado el jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO, Nabil Djouder.
El estudio también contribuye a aclarar los efectos secundarios observados tras la administración de ácido obeticólico (OCA), un tratamiento de segunda línea para patologías como la colangitis biliar primaria, que afecta principalmente a mujeres.
Este medicamento se diseñó para activar el receptor FXR. Sin embargo, en algunos pacientes se ha documentado un empeoramiento de la fibrosis tras su uso. El trabajo del CNIO apunta a que este efecto podría estar vinculado a una disfunción de FXR en las células BEC de estos pacientes, lo que alteraría la respuesta terapéutica esperada.