Un grupo de investigación de la Universidad Complutense de Madrid, en colaboración con diversos centros nacionales e internacionales, ha dado a conocer en la revista “Nature Communications” un trabajo en el que se apunta a la proteína ACBP como posible diana terapéutica clave para el abordaje de la obesidad asociada a ciliopatías, entre ellas el síndrome de Alström.
Los cilios primarios son estructuras esenciales de la célula implicadas en la correcta transmisión de las señales metabólicas. Aunque desde hace años se conoce que su mal funcionamiento se relaciona con la aparición de obesidad y diabetes, los mecanismos moleculares que sustentan este vínculo aún no se han aclarado por completo.
En este escenario, el estudio, encabezado por José Manuel Bravo, profesor del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina, recurre a una estrategia integradora de análisis multi-ómico. Para ello combina información genética, transcriptómica, metabolómica y de microbiota intestinal con el fin de estudiar un modelo murino con deficiencia en el gen Alms1, responsable del síndrome de Alström.
Los resultados muestran que, antes de que se manifieste la obesidad, los ratones ya presentan cambios tempranos en el metabolismo de los lípidos en el hígado. Entre los resultados más relevantes se ha observado una alteración de la autofagia basal que provoca una acumulación anómala de la proteína ACBP (Acyl-CoA Binding Protein) en el tejido hepático. ACBP actúa como un regulador fundamental del metabolismo de las grasas y de la señalización energética, y su incremento se asocia a una mayor tendencia al almacenamiento lipídico y al aumento de peso, tal y como el propio grupo había descrito anteriormente.
De forma especialmente significativa, el equipo comprueba que la neutralización de ACBP mediante un anticuerpo específico reduce de manera notable la ganancia de peso y mejora diversos parámetros metabólicos en los animales estudiados. Este beneficio se observa incluso sin corregir por completo los defectos de la autofagia, lo que pone de relieve el papel central de ACBP en el control del metabolismo energético en este tipo de alteraciones.
En conjunto, estos datos señalan a la proteína ACBP como una diana terapéutica especialmente prometedora para tratar la obesidad asociada a ciliopatías y contribuyen a explicar cómo la disfunción de los cilios primarios puede desencadenar profundas alteraciones metabólicas.
Así, el trabajo abre la puerta al diseño de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas específicamente al metabolismo lipídico en el contexto de las ciliopatías, con posibles repercusiones más amplias en la obesidad de origen genético.
El estudio ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, a través de la Agencia Estatal de Investigación, dentro de los proyectos PID2019-108827RA-I00 y PDC2022-133398-I00, este último cofinanciado por la Unión Europea mediante NextGenerationEU/PRTR.