Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han aclarado algunos de los cambios moleculares que permiten reprogramar el cerebro para favorecer la metástasis, abriendo así nuevas posibilidades terapéuticas.
Cerca de un tercio de los pacientes oncológicos desarrolla metástasis cerebral. Esta fase se ha visto tradicionalmente como el tramo final e irreversible de los tumores agresivos, hasta el punto de que quienes la sufrían quedaban fuera de muchos ensayos clínicos debido a su pésimo pronóstico.
El grupo del CNIO liderado por Manuel Valiente ha decidido centrarse en lo que sucede en el entorno inmediato de la metástasis en el cerebro. Los trabajos de este laboratorio durante la última década apuntan a que la metástasis progresa cuando las células tumorales consiguen generar un microambiente a su medida y, para ello, “deben alterar el cerebro ellas mismas”, señala Valiente.
Al llegar al cerebro, la mayor parte de las células malignas es eliminada porque apenas dispone de recursos para prosperar en este tejido; solo unas pocas tienen la capacidad de remodelar el órgano y adaptarlo a sus necesidades. Esas células comienzan a transformar el tejido cerebral, activan vías moleculares que deberían permanecer inactivas y, en suma, construyen un nicho que solo resulta favorable para ellas. De este modo logran multiplicarse sin freno y originar nuevas lesiones metastásicas.
El equipo ha identificado ahora otro mecanismo que podría ser relevante en metástasis cerebral procedente de distintos tumores, y también en otras enfermedades que afectan al cerebro sin ser de origen tumoral. Además, se trata de una vía para la que ya existe un fármaco disponible.
El avance, publicado este miércoles en la revista “Cancer Research” con Laura Álvaro-Espinosa como primera firmante, destaca que para este mecanismo ya se conoce un medicamento capaz de atravesar con eficacia la barrera hematoencefálica y con buen perfil de seguridad, ya que está autorizado como tratamiento del asma en otros países. Valiente confía en poder poner en marcha un ensayo clínico en un plazo medio.
IBUDILAST ACTÚA BLOQUEANDO LA UNIÓN DE MIF CON CD74
La nueva diana identificada es una proteína denominada MIF que, producida por las células tumorales alojadas en el cerebro, funcionaría como una especie de llave que habitualmente no se utiliza en este órgano. El trabajo demuestra que MIF se acopla a una estructura molecular llamada CD74, situada en la superficie de un tipo de células inmunitarias encargadas de alertar al sistema defensivo, los macrófagos y la microglía.
En condiciones normales, estas células portadoras de CD74 contribuirían a frenar la metástasis por formar parte de la respuesta inmunitaria; sin embargo, mediante esta “llave” molecular MIF, las células metastásicas se apropian de CD74 y logran que estas células trabajen en beneficio del tumor. MIF reprograma así a este tipo celular para favorecer el crecimiento tumoral.
Al tratar de impedir que MIF reeduque a los macrófagos CD74, el grupo del CNIO identificó el fármaco ibudilast, conocido por su capacidad para bloquear la unión de MIF con CD74. Los experimentos demuestran que ibudilast reduce la metástasis cerebral tanto en modelos animales como en muestras frescas de pacientes procedentes de distintos tumores primarios. “Demostramos que la microglía y los macrófagos CD74+ son reprogramados, y pasan de tener una naturaleza potencialmente antitumoral a pro-metastásica en el cerebro”, escriben los investigadores en “Cancer Research”.