Una investigación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha demostrado que la proteína CCDC6-RET, relacionada con distintos tipos de cáncer, es capaz de autoactivarse, es decir, de darse a sí misma la señal para iniciar su función en la célula, y lo hace mediante un proceso de activación mucho más veloz que el observado en proteínas normales.
El trabajo, difundido en “Nature Communications”, abre nuevas posibilidades para diseñar estrategias que bloqueen esta proteína, considerada desde hace años un reto pendiente en la investigación oncológica.
CCDC6-RET se identificó hace más de treinta años y ha sido objeto de numerosos estudios por su implicación en el cáncer de tiroides y en el adenocarcinoma de pulmón, pero “las bases moleculares y estructurales de su mecanismo de acción (oncogénico) han seguido siendo en gran medida desconocidas”, señalan los autores, Iván Plaza, jefe del Grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer del CNIO y autor principal del trabajo, y Ana Martín-Hurtado, primera firmante.
Los científicos detallan que, en ocasiones, dos genes se combinan de manera anómala y originan una nueva unidad funcional. Algunos genes presentan mayor propensión a fusionarse y, cuando esto ocurre, pueden favorecer la aparición de tumores. Las proteínas generadas por estos genes de fusión son auténticas quimeras, con una actividad que puede superar con creces a la de las proteínas procedentes de genes no fusionados.
Uno de los genes con especial tendencia a fusionarse es RET, que en su variante “normal” —sin fusión— desempeña un papel clave en la proliferación y división celular. La proteína CCDC6-RET analizada en este estudio del CNIO procede precisamente de la fusión de RET con otro gen. Aunque CCDC6-RET ya se venía explorando como posible diana terapéutica, hasta ahora se desconocían tanto su estructura como los detalles finos de su mecanismo de acción.
El nuevo trabajo describe con precisión la arquitectura de CCDC6-RET y demuestra que puede activarse de manera autónoma, sin necesidad de la intervención de otras proteínas. Además, revela que esta autoactivación se produce a una velocidad muy superior a la activación de la proteína codificada únicamente por el gen RET. Dado su carácter oncogénico, esta aceleración resulta especialmente significativa.
El equipo del CNIO ha logrado desentrañar el mecanismo de dicha autoactivación. La proteína RET “normal” se activa de forma progresiva, incorporando un grupo fosfato a cada uno de sus elementos de manera secuencial. Estos grupos fosfato proceden de moléculas de ATP, el principal combustible de los procesos celulares. Tras ceder el fosfato, la molécula resultante se denomina ADP.
En cambio, los autores han observado que CCDC6-RET fosforila todos sus componentes simultáneamente y que, una vez tomado un grupo fosfato del ATP, es capaz de extraer de nuevo energía del ADP. Sería comparable a poder recargar el depósito de un coche utilizando los gases del tubo de escape. Es la primera vez que se detecta un fenómeno de realimentación de este tipo.
“Se conocían proteínas quinasas que utilizan específicamente el ADP, pero es la primera vez que se describe una quinasa capaz de usar tanto ATP como ADP”, subraya Plaza. Los investigadores apuntan a que esta singularidad podría estar relacionada con el hecho de que el metabolismo de las células tumorales difiere del de las células sanas.
La habilidad de emplear dos fuentes energéticas distintas —ATP y ADP— podría dotar a esta proteína oncogénica de una mayor versatilidad, facilitando que las células tumorales se adapten a entornos hostiles, como la falta de nutrientes o la presión de fármacos dirigidos.
Para Plaza, “es importante diseccionar al detalle el mecanismo de activación de CCDC6- RET”. Los resultados indican que las terapias actuales contra las fusiones de RET podrían no alcanzar la máxima eficacia si no contemplan este doble sistema de activación. Por ello, el estudio abre la vía al diseño de tratamientos más específicos y ajustados.
El trabajo presenta además un modelo tridimensional de la proteína de fusión CCDC6- RET. Mediante la integración de diversas técnicas de biología estructural y herramientas de inteligencia artificial, el equipo ha podido visualizar la arquitectura de la proteína en estado inactivo (antes de unirse al ATP) y en su forma activa, así como los cambios conformacionales que acompañan a la activación, describiendo con detalle la estructura de estos modelos.
“Esta es la primera fusión oncogénica del gen RET de la que se obtiene información detallada a nivel estructural y de mecanismo molecular. Es fundamental, porque podemos aplicar nuestra metodología y enfoque a otras fusiones de RET, de las que se han descrito recientemente unas 20, implicadas en otros tipos de cáncer”, concluye.