El fármaco cabozantinib podría suponer un avance en el abordaje del cáncer de hígado, de acuerdo con una investigación coliderada por el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).
El estudio, difundido en la revista “Journal of Experimental and Clinical Cancer Research”, ha constatado que este medicamento pone en marcha una “vía de alarma” que delata la presencia del tumor y facilita que el sistema inmunitario lo ataque.
Cabozantinib es uno de los tratamientos más empleados frente al carcinoma hepatocelular y contribuye a “activar la respuesta inmunitaria en un modelo animal”. Además, los especialistas han observado que, al administrarlo junto con un potenciador del sistema inmune en roedores, “los efectos antitumorales se amplifican significativamente”. Este resultado ha permitido abrir “una nueva vía terapéutica” para localizar potenciadores en humanos que refuercen la acción del fármaco.
En fases avanzadas del carcinoma hepatocelular, las alternativas de tratamiento siguen siendo escasas y las tasas de supervivencia a 5 años apenas se sitúan entre el 20 y el 25 por ciento. En este contexto, la inmunoterapia ha supuesto un “avance importante”, aunque no todos los pacientes obtienen una respuesta adecuada. Por este motivo, “comprender cómo actúan los tratamientos disponibles y descubrir pistas que ayuden a potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral” se ha convertido en una línea prioritaria en la investigación contra el cáncer.
Disrupción mitocondrial y activación de la vía cGAS/STING
En modelos de roedor, este medicamento frena el crecimiento del tumor y desencadena alteraciones en las mitocondrias que hacen que “comiencen a fallar y liberan pequeños fragmentos de su ADN”. Este material genético actúa como una señal interna que activa la vía cGAS/STING, un mecanismo natural de defensa que detecta ADN en el citosol y desencadena una respuesta inflamatoria destinada a eliminar virus, bacterias o células tumorales.
El autor principal del trabajo e investigador del IIBB-CSIC y del Centro de Investigación Biomédica en Red del área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd), Albert Morales, destaca que este ADN mitocondrial “es reconocido como una señal de peligro” y desencadena una vía defensiva dentro de la propia célula tumoral.
La primera autora e investigadora del Ciberehd, Anna Tutusaus, precisa que esta activación pone en marcha un mecanismo de inmunidad innata que actúa como un “sistema de alerta temprana frente al tumor”.
“Esta vía estimula la producción de interferones tipo I y la expresión de genes proinflamatorios, los cuales a su vez generan señales que modifican el microambiente tumoral y favorecen la activación y la movilización de células del sistema inmunitario que atacan el tumor”, añade la investigadora.
Del mismo modo, al administrar cabozantinib junto con el compuesto denominado DMXAA, que potencia esa misma vía en roedores, la reacción inmunitaria se vuelve “aún más intensa” y el tumor disminuye con “mayor eficacia”.
Traslación a pacientes humanos y nuevas combinaciones
Con el objetivo de verificar si estos mecanismos de alarma descritos en ratones también podían estar presentes en humanos, el equipo analizó muestras de sangre de 18 pacientes que ya estaban siendo tratados con cabozantinib. En estas muestras identificaron varias proteínas vinculadas con la inmunidad y con el estrés celular, lo que indica, por un lado, que las defensas se encontraban activadas y, por otro, que existían células con daño mitocondrial.
No obstante, el compuesto DMXAA solo resulta eficaz en roedores, ya que no logra activar la vía STING en humanos debido a las diferencias entre especies.
Según los autores, estos datos permiten plantear nuevas combinaciones terapéuticas que integren inhibidores de tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés), como cabozantinib, y moduladores de la vía STING, con la finalidad de potenciar la respuesta inmune y mejorar el pronóstico de las personas con cáncer de hígado avanzado.
Los resultados aportan “información mecanicista” sobre los efectos inmunomoduladores de cabozantinib, respaldan las combinaciones racionales con agonistas de STING y señalan posibles biomarcadores para anticipar la respuesta terapéutica en pacientes tratados con TKI.