QUIÉN ES QUIÉN
A MANO ALZADA
Un equipo de investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) ha logrado detallar el impacto clínico y molecular de ciertas mutaciones en genes fundamentales para la replicación y reparación del ADN.
El proceso de replicación del ADN es crucial para la división celular. Las polimerasas e y d -codificadas por los genes POLE y POLD1- no únicamente generan nuevas cadenas de ADN, sino que además rectifican errores potenciales mediante su actividad exonucleasa. La disfunción de esta capacidad correctora desencadena una proliferación de mutaciones que podría inducir el desarrollo de varios tipos de cáncer.
En una colaboración entre el área de cáncer (CIBERONC) y el área de Epidemiología y Salud Pública del CIBER (CIBERESP), junto con el grupo de investigación en Cáncer Hereditario del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y el Institut Català d’Oncologia (ICO), se ha realizado un exhaustivo análisis de todas las variantes patogénicas identificadas hasta ahora en los genes POLE y POLD1. Este estudio ha sido recientemente publicado en la revista ‘Modern Pathology’.
El análisis contempló 360 tumores con mutaciones somáticas en POLE y POLD1, y 250 individuos con mutaciones germinales en estos genes, provenientes de 70 familias mencionadas en publicaciones científicas. Los hallazgos corroboran que las mutaciones somáticas en POLE están mayormente asociadas a tumores de endometrio y, en menor medida, a cánceres colorrectales, de ovario y gliomas.
Además, las mutaciones germinales en estos genes están relacionadas con un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer denominado PPAP, que implica un riesgo alto de desarrollar poliposis y cáncer colorrectal, y en menor grado, cáncer de endometrio y otros cánceres.
Los tumores originados por estas mutaciones se distinguen por una alta carga mutacional, clasificándolos como tumores hipermutados o ultramutados. Las acumulaciones mutacionales exhiben patrones distintivos, llamados firmas mutacionales, que varían según el gen afectado. También se resalta que la naturaleza de la mutación y el gen involucrado afectan aspectos clínicos importantes como la edad al diagnóstico, la agresividad del tumor o la carga mutacional, influenciando directamente en el tratamiento clínico.
Según Laura Valle, investigadora principal del IDIBELL y el ICO y autora sénior del estudio, ‘estos resultados permiten avanzar en el conocimiento sobre los genes POLE y POLD1 y el impacto de sus mutaciones tanto en el contexto hereditario como en tumores esporádicos, donde causan la acumulación un número extremadamente elevado de mutaciones. Este fenómeno se asocia a mejor pronóstico y mayor sensibilidad a la inmunoterapia, por lo que es fundamental integrarlo en el diagnóstico y la toma de decisión terapéutica’.
Los investigadores enfatizan que este estudio, mayormente financiado por la Agencia Estatal de Investigación y el CIBERONC, es un avance crucial en la oncología de precisión. Al considerar el perfil genético específico de cada paciente o tumor, facilita la personalización del seguimiento clínico, el asesoramiento genético y las estrategias terapéuticas para manejar de manera óptima cada caso, concluyen.
