Un equipo del Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH), ha comprobado que un sistema celular de “limpieza selectiva” de proteínas, conocido como autofagia mediada por chaperonas, reduce de forma notable su actividad en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), actuando como un “mecanismo clave” en la degeneración de las neuronas motoras.
El trabajo, difundido en la revista “Acta Neuropathologica Communications”, describe que este proceso de depuración contribuye a conservar el equilibrio interno de las neuronas y que su mal funcionamiento favorece la acumulación de proteínas tóxicas, uno de los rasgos distintivos de la ELA. De este modo, el estudio plantea este sistema como una posible diana terapéutica para intentar frenar el avance de la enfermedad.
Las neuronas motoras, responsables de coordinar los movimientos voluntarios e involuntarios, resultan especialmente sensibles en la ELA. En más del 90 por ciento de los pacientes se observa que acumulan la proteína TDP-43 fuera de su posición normal, donde forma agregados con efectos tóxicos.
El organismo dispone de diversos sistemas para impedir esa acumulación, entre ellos la autofagia, encargada de la limpieza y el reciclaje celular. No obstante, no todas las modalidades de autofagia actúan de la misma manera. Mientras la macroautofagia funciona como un mecanismo general de eliminación de desechos, la autofagia mediada por chaperonas es altamente específica y degrada proteínas concretas como TDP-43.
Para su investigación, los científicos analizaron tejido de médula espinal procedente de pacientes incluidos en ensayos clínicos y muestras de control de donantes sin patología neurológica. Mediante técnicas de inmunohistoquímica e inmunofluorescencia evaluaron la presencia de LAMP2A, una proteína que sirve como marcador de la actividad de la autofagia mediada por chaperonas.
Los resultados mostraron que las neuronas motoras sanas exhiben una elevada actividad de este sistema, mientras que en las personas con ELA dicha actividad aparece claramente disminuida. “Estos datos indican que la actividad de la autofagia mediada por chaperonas está claramente disminuida en las neuronas motoras de los pacientes con ELA”, ha afirmado el investigador Daniel Garrigós García, primer firmante del estudio.
Por su parte, el director del laboratorio Neurobiología de las enfermedades mentales, neurodegenerativas y neurooncológicas en el IN, Salvador Martínez, ha subrayado que las motoneuronas requieren “niveles muy altos” de autofagia mediada por chaperonas para mantenerse con vida y que, cuando este mecanismo se reduce, como sucede en la ELA, “son precisamente estas células las que primero sufren y acaban muriendo”.
Nuevas vías para tratamientos frente a la ELA
Salvador Martínez ha incidido en la importancia de “identificar mecanismos celulares implicados directamente en la supervivencia de las neuronas para avanzar en nuevas estrategias terapéuticas”.
El trabajo evidencia además que las alteraciones detectadas afectan de forma específica al sistema de limpieza y reciclaje de proteínas celulares y que existen diferencias marcadas entre las muestras de pacientes y las de los controles. “Hemos podido observar este mecanismo directamente en tejido humano, algo que no habíamos logrado en modelos animales”, ha señalado Martínez, quien remarca que el estudio ha sido posible gracias a la donación altruista de tejido por parte de pacientes y familiares para impulsar la investigación en ELA.
A partir de estos hallazgos, los autores plantean que este mecanismo puede convertirse en una nueva diana terapéutica y abrir la puerta a enfoques que permitan ralentizar la progresión de la enfermedad. “Nuestro objetivo es intentar modular esta vía para aumentar su actividad”, ha explicado el catedrático, que ha precisado que el trabajo se encuentra todavía en fases iniciales de desarrollo.