Un consorcio internacional encabezado por el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio, centro mixto CSIC-UV) y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos ha localizado puntos débiles compartidos por varios enterovirus que podrían resultar decisivos para crear antivirales de acción universal.
El trabajo, difundido en “Nature Ecology & Evolution”, describe un núcleo estable en dos enterovirus (Enterovirus A71 y Coxsackievirus B3) y una región prácticamente invariable en la proteína 2C, esencial para la replicación de distintos patógenos responsables de millones de infecciones cada año. Estas zonas se perfilan como futuras dianas terapéuticas para diseñar antivirales de amplio espectro.
Los enterovirus forman una extensa familia de virus capaces de causar infecciones en humanos que van desde síntomas leves similares a un resfriado hasta patologías graves como meningitis, parálisis o inflamación del corazón. A pesar de su relevancia clínica, “el desarrollo de vacunas y antivirales se ve obstaculizado por su extraordinaria capacidad de mutación y por sus diversos mecanismos a la hora de interactuar con las células”, subrayan los autores.
En esta investigación se han analizado más de 80.000 mutaciones con un nivel de detalle sin precedentes para evaluar cómo repercuten en el funcionamiento de dos enterovirus humanos de gran importancia sanitaria: Enterovirus A71 (EVA71), vinculado a diferentes trastornos neurológicos como la encefalitis o la meningitis; y Coxsackievirus B3 (CVB3), asociado a cuadros como la pancreatitis o la miocarditis.
“Este mapeo se ha realizado utilizando un método de cribado genético ultrarrápido conocido como deep mutational scanning, que permite evaluar simultáneamente el efecto de decenas de miles de mutaciones diferentes”, explica Beatriz Álvarez, investigadora del I2SysBio y autora del artículo.
Los datos obtenidos han permitido distinguir qué zonas del genoma y de las proteínas virales son universales, esenciales y muy conservadas, y cuáles cambian según el tipo de virus —EVA71, con tropismo preferente por el sistema nervioso, o CVB3, implicado en afectaciones cardíacas— y según su estrategia para esquivar al sistema inmunitario del huésped. Este avance resulta clave para desentrañar las presiones selectivas básicas que afrontan estos virus dentro de las células y que determinan qué variantes logran replicarse con éxito.
Disponer de este mapa funcional facilita dirigir el desarrollo de nuevos antivirales hacia esas regiones estables con el objetivo de bloquear la capacidad del virus de escapar mediante mutaciones y, de este modo, reducir la aparición de resistencias a los tratamientos.
Por otra parte, “descubrir las regiones que cambian a lo largo de la evolución viral permite comprender cómo surgen nuevas funciones en los virus y cómo se desarrollan las interacciones con los hospedadores a lo largo del tiempo”, añade Álvarez.
El estudio demuestra que tanto EVA71 como CVB3 comparten un ‘núcleo’ estable que incluye los elementos imprescindibles para que el virus pueda replicarse y ensamblar su cápsida, la cubierta proteica que protege su material genético. Estas partes apenas toleran modificaciones y se convierten en talones de Aquiles idóneos. “Si se atacan con un antiviral, es muy difícil que el virus pueda escapar mediante mutaciones sin perder su capacidad de infectar”, detalla Ron Geller, uno de los autores principales del estudio y líder del grupo de Biología Viral en el I2SysBio.
Asimismo, la investigación ha permitido detectar un nuevo bolsillo estructural en la proteína 2C, una región crítica para la replicación viral. Se trata de una cavidad en su superficie preparada para interaccionar con otras moléculas, lo que abre la puerta a diseñar fármacos que encajen en ese hueco, alteren la conformación de la proteína y, en consecuencia, bloqueen su función biológica.