Un trabajo desarrollado en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) ha identificado el mecanismo por el que una señal clave de la respuesta inflamatoria y antiviral, el interferón de tipo I (IFN-I), reajusta el funcionamiento de las mitocondrias en los macrófagos. Este proceso impulsa la eliminación del daño en los tejidos y previene que la inflamación se descontrole.
“Hemos visto que una proteína específica estimulada por IFN-I, llamada ISG15, se une a proteínas mitocondriales provocando dos cambios coordinados: el aumento de la producción de ATP y la reducción del potencial de membrana mitocondrial. Estos cambios metabólicos en los macrófagos mejoran la capacidad de los macrófagos para retirar células muertas, lo que favorece que se resuelva la inflamación”, explica la primera autora, Gillian Dunphy, investigadora en el grupo de Inmunobiología que dirige David Sancho.
Dunphy añade que “además, la bajada del potencial de la membrana mitocondrial activa una proteasa que aumenta la fragmentación de la mitocondria. Esto cambia el metabolismo y reduce la expresión de genes inflamatorios, de modo que el propio IFN-I contribuye a la resolución de la inflamación”.
Para alcanzar estas conclusiones, el equipo científico combinó estudios metabólicos, técnicas de microscopía avanzada y modelos experimentales tanto celulares como animales. Detectaron que el tratamiento con IFN-I incrementa la captación de células apoptóticas por parte de los macrófagos y que, en ausencia de ISG15, este efecto beneficioso desaparece. Asimismo, verificaron que las modificaciones en la forma y en la comunicación entre mitocondrias actúan como un mecanismo de control que limita el exceso de señalización del interferón, fenómeno que en otros escenarios se relaciona con procesos autoinflamatorios.
“Este hallazgo dibuja un nuevo mapa de cómo las señales antivirales dialogan con el metabolismo celular para equilibrar defensa y reparación. Comprender y modular este eje podría inspirar estrategias para acelerar la resolución de la inflamación en diversas patologías o ajustar tratamientos basados en interferón, maximizando beneficios y minimizando efectos indeseados”, señala David Sancho, director del laboratorio de Inmunobiología del CNIC.
El trabajo, difundido en la revista 'Immunity', se ha realizado en estrecha colaboración con los grupos liderados por Susana Guerra, de la Universidad Autónoma de Madrid, y Francisco Sánchez-Madrid, del Hospital Universitario La Princesa, en Madrid.
La investigación ha contado con el apoyo económico del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Agencia Estatal de Investigación, la Comunidad de Madrid, la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer, Worldwide Cancer Research, la Unión Europea-ERC, la Organización Europea de Biología Molecular, Marie Sklodowska-Curie Actions, la Fundación CRIS contra el cáncer y la Fundación 'la Caixa'.
Qué mecanismos desvela la investigación
Cuando el organismo se enfrenta a una infección, el sistema inmunitario debe activar con rapidez sus defensas y desencadenar una inflamación inicialmente beneficiosa. Sin embargo, resulta igual de crucial apagar esa respuesta inflamatoria para recuperar el equilibrio. En este proceso de ajuste tienen un papel central los macrófagos, células especializadas en “fagocitar” o engullir células que han muerto por la infección viral y en reparar el daño tisular derivado tanto de la propia infección como de la respuesta inflamatoria.
El IFN-I es una citoquina capaz de promover respuestas inflamatorias o antiinflamatorias según el contexto clínico. Pone en marcha un programa concreto de activación denominado genes estimulados por IFN-I. Siempre que esté bien regulada, la inflamación ayuda a los macrófagos a “limpiar” con mayor eficacia las células muertas y a restaurar el tejido afectado, por ejemplo, en el marco de infecciones de origen viral.
El estudio aborda cómo el IFN-I modula la actividad de los macrófagos para favorecer la resolución de la inflamación. El equipo del CNIC demuestra que, cuando los macrófagos detectan ácidos nucleicos vinculados a infecciones virales en el interior celular, se produce un cambio en su metabolismo. La mitocondria disminuye su potencial de membrana, aunque mantiene su funcionalidad. Este ajuste se desencadena por la producción de interferón tipo I (IFN-I) en respuesta a la infección viral, que se une al receptor de IFN-I del macrófago y activa la síntesis de la proteína ISG15.