Un trabajo multicéntrico encabezado por especialistas de la Universidad de Barcelona, junto con otras instituciones españolas, ha demostrado que los síntomas y la severidad de la encefalopatía SYNGAP1 no se explican únicamente por la mutación del gen responsable, que da nombre a la patología, sino que también están influidos por otros factores genéticos modificadores.
La encefalopatía SYNGAP1 es una enfermedad rara de base genética, sin cura ni tratamiento disponible, que provoca epilepsia, discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo psicomotor y, a menudo, autismo. Su origen se encuentra en mutaciones del gen SYNGAP1, encargado de codificar una proteína clave para la maduración del cerebro y las funciones cognitivas.
El estudio, difundido en “Neurobiology of Disease”, se centra en la relación genotipo-fenotipo de esta patología, es decir, en cómo las alteraciones en dicho gen se reflejan en la clínica de los pacientes. Entre los autores principales figuran investigadores del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD), las áreas de Salud Mental y de Enfermedades Raras del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERSAM y CIBERER), el Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB).
Para llevar a cabo la investigación se ha estudiado una cohorte de 44 personas atendidas en 16 hospitales españoles, todas ellas portadoras de una mutación dominante en SYNGAP1. El análisis ha puesto de manifiesto, en primer término, una marcada heterogeneidad clínica entre los pacientes, incluso cuando comparten alteraciones en el mismo gen.
“Este descubrimiento nos indica que la gravedad de la enfermedad no depende únicamente de la mutación concreta en el gen SYNGAP1, sino probablemente también de otros factores genéticos modificadores”, han indicado los investigadores.
De forma paralela, el equipo ha observado una correspondencia entre determinados rasgos genéticos y la sintomatología concreta de cada caso, aunque el responsable del Grupo de Investigación en Neurogenética de la Universidad de Barcelona, Bru Cormand, advierte que esta relación “no es directa ni simple”.
“Por ejemplo, sabemos que la localización de la variante dentro del gen es un factor importante. Más en concreto, las variantes ubicadas en el dominio PH del gen se asocian con un fenotipo más leve, con una menor afectación del lenguaje, menos epilepsia y una severidad global inferior”, ha detallado.
Cuatro variantes inéditas del gen SYNGAP1
El estudio también ha identificado cuatro variantes nuevas del gen SYNGAP1, “que probablemente son patogénicas y no se habían descrito hasta ahora”. En concreto, son las variantes p.Ala591Pro, p.Val447Leufs*5, p.Thr674Profs*36 y p.Arg143Glnfs*9”.
“En los casos en los que hemos podido analizar el ADN de los progenitores, se ha podido confirmar que estas variantes han aparecido de novo, es decir, son mutaciones nuevas que no se han heredado de los padres”, ha puntualizado el profesor Ferran Casals, del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB.
Para llegar a estas conclusiones, el grupo ha utilizado datos de secuenciación masiva que abarcan todos los exones del genoma en buena parte de los pacientes, alrededor de doscientos mil fragmentos que suman unos cuarenta millones de nucleótidos.
“Estas secuencias han permitido detectar, además de la alteración en el gen SYNGAP1, otras mutaciones en genes, cuyos productos interactúan con la proteína SYNGAP1, como SHANK1, SHANK3 o NLGN2, entre otros. Por lo general, los pacientes que presentan mutaciones poco frecuentes en estos genes mostrarían una patología más severa”, ha concluido el equipo.