Un trabajo reciente del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER), difundido en la revista “International Journal of Molecular Science”, apunta a que ciertos metabolitos oxidados del colesterol podrían funcionar como marcadores iniciales de prediabetes.
La investigación ha constatado que la falta de la enzima CYP7B1, clave en el metabolismo del colesterol, desencadena una acumulación de 25-hidroxicolesterol que interfiere en la correcta exportación de lípidos desde el hígado.
El estudio es el resultado de la cooperación entre varios grupos del CIBER de las áreas de Obesidad y Nutrición (CIBEROBN) y de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), junto con equipos de la Universidad de Zaragoza, el Instituto de Nanociencia y Materiales de Aragón (INMA), el Instituto de Investigación en Ingeniería de Aragón (I3A) y la Universidad de Wisconsin (EEUU).
“La carencia de esta enzima CYP7B1 altera el metabolismo hepático del sistema que exporta los lípidos, así como los niveles de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGFBP2)”, explica Jesús de la Osada, jefe de grupo del CIBEROBN y uno de los investigadores que lideran el estudio junto con Cristina Nerín, Martín Laclaustra y Aron M. Geurts.
El equipo añade que “se considera que la hipersecreción de lípidos hepáticos en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) es un fenómeno de resistencia a la acción de la insulina, lo que se observó con curvas de tolerancia de glucosa normales”. Los autores destacan que estas alteraciones se manifiestan antes de que se modifique la tolerancia a la glucosa, por lo que podrían servir como señales tempranas de un estado de prediabetes.
Los investigadores emplearon ratas macho con el gen Cyp7b1 inactivado en ambas copias parentales y comprobaron la ausencia de expresión de ARNm de Cyp7b1 en hígado, intestino delgado, tejido adiposo y músculo. “Dado que dicha enzima metaboliza el colesterol, estudiamos sus metabolitos y encontramos niveles elevados de 25-hidroxicolesterol en el hígado de las ratas con el gen inactivado”, ha señalado Martín Lacaustra, investigador del CIBERCV, Universidad de Zaragoza e Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón. Además, ha añadido que “cuando se sometió a ayuno a estos animales, los niveles de triglicéridos en plasma aumentaron”.
Inactivación de CYP7B1 mediante CRISPR/Cas9
Para trasladar estas observaciones a un modelo humano, los equipos generaron una línea celular hepática mediante técnicas CRISPR/cas9, de forma que las células carecieran de la proteína CYP7B1. “Analizamos la expresión génica en los dos tipos de células (modificadas y sin modificar) y vimos que las células modificadas también mostraron cambios en la enzima FASN (Fatty Acid Synthase), enzima responsable de la síntesis de ácidos grasos, e IGFBP2, lo que refuerza la idea de que los efectos observados no son específicos de la especie animal”, explican los autores.
El jefe de grupo del CIBEROBN estima que “disponer de un marcador como el 25-hidroxicolesterol, que puede ser un indicador muy precoz de la existencia de prediabetes, puede ayudar a discriminar sujetos con riesgo de evolucionar hacia diabetes y que requieran una intervención más controlada de los que no existe tal riesgo”.
“Así, CYP7B1 estaría actuando como un regulador temprano del metabolismo hepático, influyendo en la secreción de lípidos y en la expresión de IGFBP2”, concluyen los investigadores.
Como siguiente paso, los grupos implicados plantean corroborar el valor de estos metabolitos en personas con síndrome metabólico pero sin diagnóstico de diabetes, así como estudiar cómo varían en función de distintos patrones dietéticos.