Un equipo de la Facultad de Medicina de Harvard, en Boston (Estados Unidos), ha logrado descifrar el modo de acción de una nueva familia de antivirales frente a los virus del herpes, al detallar la estructura y el comportamiento de las enzimas virales cuando entran en contacto con estos compuestos.
El trabajo, difundido este lunes en la revista “Cell”, podría allanar el camino para diseñar terapias frente a cepas resistentes del virus del herpes simple (VHS) y frente a otros patógenos basados en ADN.
El estudio, liderado por los profesores Jonathan Abraham y Joseph Loparo, recurrió a la microscopía electrónica criogénica (crio-EM) y a pinzas ópticas para seguir en tiempo real cómo los antivirales denominados inhibidores de la helicasa-primasa (IHP) bloquean una enzima clave del VHS-1 durante la copia de su material genético. Las imágenes obtenidas, con resolución casi atómica, permitieron observar por primera vez cómo los fármacos se acoplan a las proteínas virales e interrumpen su actividad.
Abraham ha atendido a numerosos pacientes con el sistema inmunitario debilitado que desarrollan infecciones graves por VHS resistentes a los tratamientos habituales. Esta resistencia aparece cuando el virus se expone repetidamente al mismo tipo de antiviral. Además de su labor clínica, Abraham es profesor asociado de microbiología en la HMS y analiza cómo la arquitectura física de los virus condiciona las infecciones, la evolución de la enfermedad y la respuesta inmune, lo que le sitúa en una posición privilegiada para abordar este problema.
“Como médico, es desalentador que la medicina pueda curar a un paciente con cáncer, pero este requiera inmunosupresión que lo deja vulnerable a un virus que no responde a los mejores medicamentos disponibles para tratarlo. Como investigador, esto me inspira a aprender todo lo posible sobre cómo funciona el virus para que podamos seguir encontrando mejores opciones para las personas que padecen cepas resistentes de virus”, señala.
En la actualidad, varios representantes de esta nueva generación de antivirales se están evaluando en ensayos clínicos en Estados Unidos, y uno de ellos ya ha sido autorizado en Japón. Aun así, el modo de actuación de estos fármacos emergentes seguía siendo en gran parte desconocido, por lo que Abraham y su equipo se propusieron aclarar parte de estos mecanismos.
Para ello, Abraham colaboró con el coautor principal Joseph Loparo, profesor de química biológica y farmacología molecular de la HMS, aprovechando los últimos avances en biología estructural y en técnicas de imagen. Su objetivo fue desentrañar los mecanismos biofísicos que intervienen cuando los nuevos antivirales se unen a una enzima esencial en el ciclo vital del VHS y la dejan inactiva.
El grupo de Abraham se centró en detallar la estructura de los puntos exactos en los que los fármacos se fijan a la proteína viral, mientras que el equipo de Loparo se ocupó de registrar en tiempo real cómo se desarrolla ese proceso de unión y cómo consigue bloquear la proteína.
“Una verdadera fortaleza de este estudio es la combinación de imágenes atomísticas de alta resolución de las proteínas virales unidas por los inhibidores y la obtención de imágenes en tiempo real de las proteínas virales en acción”, afirma Loparo.
Un adversario viral persistente y complejo
Los virus del herpes son responsables de infecciones como la varicela, el herpes zóster o la mononucleosis; también se han asociado con determinados cánceres, patologías autoinmunes y otras enfermedades, y suelen permanecer latentes en el organismo durante toda la vida. Dentro de este grupo, el VHS-1 es conocido por originar el herpes labial, aunque también puede provocar encefalitis en adultos sanos y cuadros muy graves en personas inmunodeprimidas.
Los antivirales actualmente aprobados actúan sobre la ADN polimerasa viral, la proteína encargada de copiar el genoma del virus. Sin embargo, han aparecido variantes del virus que ya no responden bien a estos fármacos. Entre las alternativas en desarrollo figura una clase de compuestos llamados inhibidores de la helicasa-primasa (IHP), que se dirigen a la helicasa-primasa viral, otra enzima imprescindible para la multiplicación de los herpesvirus.
La helicasa viral se ocupa de desenrollar el genoma del virus, separando y relajando las hebras de ADN entrelazadas hasta convertirlas en ADN monocatenario. De este modo, expone la información genética para que la polimerasa pueda copiarla.
En paralelo, la primasa viral inicia la síntesis de una pequeña molécula de ARN que actúa como punto de anclaje para la nueva copia del genoma, de forma similar a la pieza inferior de una cremallera que permite al deslizador engancharse a los dientes.
Imágenes de precisión casi atómica
Hasta el momento, ningún trabajo había conseguido desvelar con detalle las estructuras de las enzimas del VHS, como la helicasa-primasa. Una de las dificultades es su gran flexibilidad: se desplazan, giran y cambian de forma constantemente. La disponibilidad de un inhibidor potente, los fármacos HPI, ha permitido ahora inmovilizar estas enzimas en una conformación estable que puede visualizarse. Sin este tipo de compuesto, subrayan Abraham y sus colaboradores, el estudio no habría sido posible.
El equipo empleó microscopía electrónica criogénica (crio-EM) para obtener, con resolución casi atómica, la estructura tridimensional de la helicasa-primasa del HSV-1 cuando se encuentra unida a distintos inhibidores.
Los científicos también recurrieron a la crio-EM para observar cómo la helicasa-primasa viral se coordina con la polimerasa durante la replicación del ADN. La estructura de este complejo de mayor tamaño podría señalar nuevos puntos vulnerables para el diseño de fármacos, al mostrar las características físicas y químicas de las zonas donde una molécula terapéutica podría unirse y bloquear la replicación viral.