Revelan cómo actúa la metformina en la diabetes tipo 2 mediante un nuevo mecanismo molecular

Un estudio en modelos animales desvela un nuevo eje molecular que explica cómo la metformina mejora el control glucémico en la diabetes tipo 2.

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Imagen de recurso de pastillas. MAREN WINTER

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Un equipo científico ha descrito un nuevo mecanismo a nivel molecular que ayuda a entender mejor los efectos beneficiosos de la metformina, el medicamento más recetado en el abordaje de la diabetes mellitus tipo 2.

El trabajo lo han desarrollado especialistas del área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas del CIBER (CIBERDEM) en la Universidad de Barcelona, junto con investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” del CSIC-UAM y del Instituto de Biología y Genética Molecular de Valladolid.

Aunque la metformina se utiliza de forma masiva desde hace años, los detalles precisos de cómo consigue su acción hipoglucemiante siguen sin estar del todo aclarados. En la última década, distintos estudios han constatado que este fármaco eleva las concentraciones de la citocina de estrés GDF15 (Growth Differentiation Factor 15) en personas con diabetes tipo 2. Este aumento resulta especialmente relevante porque, en modelos animales, GDF15 se ha vinculado a una menor ingesta de alimentos, pérdida de peso corporal y un mejor control de la glucosa en sangre.

Entre los mecanismos de acción mejor descritos de la metformina figura la activación de la cinasa AMPK, una enzima central en la regulación del metabolismo energético. Investigaciones previas del mismo grupo ya habían puesto de manifiesto que GDF15 también es capaz de activar AMPK, lo que apuntaba a una posible relación funcional entre ambos mediadores.

Asimismo, se sabía que la activación del receptor nuclear PPARB/d mediante agonistas específicos provoca, al igual que la metformina, la fosforilación de AMPK y el incremento de GDF15. No obstante, hasta ahora no estaba claro si PPARB/d intervenía de forma directa en los efectos de la metformina ni en el control de la maduración de GDF15.

En el estudio actual, los autores demuestran que la metformina mejora la intolerancia a la glucosa y aumenta los niveles de AMPK fosforilada en hígado y riñón de ratones de tipo salvaje sometidos a una dieta rica en grasas. Sin embargo, estos beneficios se reducen de manera notable en animales que carecen del receptor PPARB/d. Del mismo modo, el incremento de GDF15 inducido por la metformina solo se detecta en los ratones de tipo salvaje y desaparece en aquellos sin este receptor nuclear.

“Nuestros resultados identifican a PPARB/d como un elemento clave para que la metformina ejerza sus efectos sobre la tolerancia a la glucosa, la activación de AMPK y el aumento de GDF15”, explica Manuel Vázquez-Carrera, investigador CIBERDEM en la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universitat de Barcelona y coordinador del estudio.

“La ausencia de este receptor atenúa de forma significativa la respuesta metabólica a la metformina en los modelos animales analizados”, añade el investigador, miembro también del Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB) y el Instituto de Investigación San Juan de Dios (IRSJD).

Los datos obtenidos apuntan además a que PPARB/d tiene un papel determinante en el aumento de GDF15 mediado por metformina, al promover la expresión de las proteínas B-arrestina 1 y PCSK6, esenciales en la maduración de GDF15 hasta su forma biológicamente activa.

En conjunto, el trabajo describe un nuevo eje regulador por el que la metformina, a través de PPARB/d, coordina la tolerancia a la glucosa, la activación de AMPK y la maduración de GDF15. “Al situar a PPARB/d en el centro de esta red metabólica, aportamos nuevas claves para comprender los mecanismos responsables de los efectos hipoglucemiantes de la metformina y abrimos la puerta al desarrollo de estrategias terapéuticas más personalizadas en el tratamiento de la diabetes tipo 2”, concluye el grupo de investigación.