El Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha encabezado una investigación que ha permitido describir un mecanismo inédito por el cual los plásmidos desempeñan un papel mucho más activo de lo asumido hasta ahora en la evolución de la resistencia a los antibióticos, contribuyendo a que esta surja con mayor rapidez.
Estos plásmidos son fragmentos de ADN circular extracromosómico presentes en bacterias, conocidos por albergar genes que confieren resistencia frente a antibióticos concretos y por su elevada capacidad de transferencia entre diferentes bacterias.
El trabajo, difundido en “Nature Microbiology”, demuestra que el plásmido conjugativo pOXA-48 es capaz de acelerar la aparición de resistencias al favorecer la inactivación de genes bacterianos mediante secuencias de inserción (IS), pequeños segmentos de ADN móviles dentro del genoma.
Los datos obtenidos apuntan a que los plásmidos conjugativos no solo impulsan la resistencia antimicrobiana al portar genes que confieren resistencia “per se”, sino que también promueven la evolución de nuevas resistencias al facilitar la desactivación de genes propios de la bacteria, lo que termina desencadenando fenotipos resistentes.
Desde el CSIC subrayan la relevancia clínica de este avance, especialmente en el contexto de infecciones causadas por bacterias multirresistentes, frente a las que las alternativas terapéuticas son cada vez más escasas. Comprender estos procesos puede contribuir a perfeccionar la vigilancia genómica y a anticipar la emergencia de nuevas resistencias en hospitales.
Plásmido pOXA-48 y su impacto clínico
El plásmido pOXA-48 reviste un interés clínico notable porque otorga resistencia a los antibióticos carbapenémicos, considerados de último recurso en el entorno hospitalario. De este modo, pOXA-48 refuerza la resistencia de patógenos frecuentes como “Escherichia coli” y “Klebsiella pneumoniae”, implicados en infecciones asociadas a estancias hospitalarias y otros centros sanitarios.
Además de portar un gen de resistencia, pOXA-48 incluye dos copias de un elemento móvil de ADN denominado IS1. “Durante la investigación hemos identificado que estas secuencias pueden saltar desde pOXA-48 e insertarse en genes del cromosoma bacteriano, lo que inactiva su función, facilitando la aparición de nuevos fenotipos de resistencia, es decir, distintas maneras en que la bacteria deja de ser sensible a los antibióticos”, ha detallado Álvaro San Millán, uno de los líderes del proyecto e investigador del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).
En ensayos de laboratorio con cepas clínicas de “Klebsiella pneumoniae”, el equipo comprobó que las bacterias portadoras de pOXA-48 adquirían resistencia a la colistina, un antibiótico de último recurso, con una frecuencia superior a la de aquellas que no tenían el plásmido. Este efecto desaparecía al eliminar las secuencias IS1 de pOXA-48, lo que confirma su papel determinante en el proceso.
“Con nuestro modelo de 'Klebsiella pneumoniae' y pOXA-48, lo que hemos visto en este trabajo es que bacterias de altísima relevancia clínica pueden adquirir resistencia a varios antibióticos en un solo paso, tras la adquisición por conjugación del plásmido seguido del salto de las Secuencias de Inserción”, ha señalado el investigador de la Universidad Autónoma de Madrid Alfonso Santos López, colíder del proyecto.
El análisis genómico de las bacterias resistentes reveló que muchas de ellas presentaban la inactivación de genes implicados en la sensibilidad a antibióticos, como mgrB, mediante la inserción de IS1. Este mecanismo impulsó la aparición de resistencias frente a otros fármacos, como ciprofloxacina, cloranfenicol y kanamicina, al interrumpir genes relacionados con la permeabilidad de la membrana o con sistemas de expulsión de antibióticos.
Para comprobar si este fenómeno trasciende el modelo experimental, se analizaron más de 50.000 genomas bacterianos disponibles en bases de datos públicas. “El análisis mostró que la inactivación de genes asociados a la resistencia mediante elementos IS es un mecanismo frecuente”, ha precisado la investigadora del CSIC en el CNB Paloma Rodera-Fernández, quien ha añadido que la probabilidad era mayor cuando las IS estaban codificadas en plásmidos y no en el cromosoma bacteriano.
La investigación se completó con un modelo computacional desarrollado en la Universidad Nacional Autónoma de Madrid (UNAM), que simuló la propagación de plásmidos conjugativos en comunidades bacterianas bajo presión antibiótica y cómo dicha propagación favorece la evolución de la resistencia mediada por el movimiento de las secuencias de inserción.
Así, observaron que, a medida que el plásmido se extiende en las poblaciones bacterianas, las mutaciones inducidas por IS pasan a ser predominantes, acelerando de forma notable la evolución de la resistencia a los antibióticos.