Un grupo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) ha logrado aclarar cómo la hipertensión arterial aumenta la vulnerabilidad del corazón frente al daño provocado por las antraciclinas, uno de los tratamientos oncológicos más empleados desde hace décadas.
Las antraciclinas constituyen desde hace más de 30 años uno de los pilares de la quimioterapia en oncología. Su elevada eficacia frente a numerosos tumores sólidos y hematológicos ha hecho que sigan considerándose fármacos de primera elección, tanto en monoterapia como combinadas con otras pautas. Entre los cánceres en los que continúan siendo esenciales se incluyen linfomas, leucemias, sarcomas, cáncer gástrico y distintos subtipos de cáncer de mama.
Pese a su enorme utilidad clínica, este grupo de fármacos presenta un efecto secundario bien descrito: la cardiotoxicidad, un tipo de lesión cardíaca que aparece en una proporción limitada de pacientes tratados. Esta afectación puede terminar evolucionando a insuficiencia cardíaca crónica y se estima que impacta aproximadamente al 5 por ciento de las personas que sobreviven a un cáncer tras recibir antraciclinas.
Los datos epidemiológicos ya habían puesto de manifiesto que quienes padecen patologías cardiovasculares previas, como hipertensión arterial, diabetes, obesidad o hipercolesterolemia, soportan un riesgo mucho más alto de desarrollar cardiotoxicidad después de la exposición a antraciclinas. Entre todos estos factores, la hipertensión arterial es el que de manera más constante se ha vinculado con un incremento del riesgo.
“Sabíamos desde hace años que la hipertensión arterial aumentaba claramente el riesgo de cardiotoxicidad por antraciclinas, pero desconocíamos por completo el mecanismo subyacente. Esa falta de comprensión impedía desarrollar estrategias específicas de prevención”, ha explicado Borja Ibáñez, director científico del CNIC, cardiólogo de la Fundación Jiménez Díaz, jefe de grupo en el CIBERCV, e investigador principal de este estudio.
TORMENTA PERFECTA
En este trabajo reciente, llevado a cabo en el CNIC con un modelo experimental muy próximo al humano, los científicos generaron una sobrecarga de presión crónica en el corazón —equivalente a la hipertensión arterial— durante varios meses antes de administrar un esquema de antraciclinas similar al utilizado en la práctica oncológica.
Los hallazgos, difundidos en la revista ‘European Heart Journal’, fueron claros: los sujetos con sobrecarga de presión previa desarrollaron insuficiencia cardíaca con mucha mayor frecuencia que aquellos que solo recibieron antraciclinas. Además, mostraron una mortalidad más elevada y una evolución clínica globalmente peor, reproduciendo con precisión lo observado en estudios poblacionales en humanos.
“Hemos podido observar que ni la hipertensión ni las antraciclinas son suficientes por sí solas para generar un daño cardíaco severo. Pero cuando coinciden, desencadenan una tormenta perfecta. Lo verdaderamente novedoso es que identificamos una vulnerabilidad metabólica previa, silenciosa, que se hace evidente solo cuando el corazón sufre el estrés añadido de las antraciclinas”, ha informado Carlos Galán-Arriola, primer autor del estudio e investigador en el Laboratorio Traslacional para la Imagen y Terapia Cardiovascular.
En cuanto al mecanismo, el equipo comprobó que la hipertensión mantenida en el tiempo genera una fragilidad energética oculta: altera la capacidad del corazón para adaptarse a cambios en las demandas metabólicas, reduce su flexibilidad energética y provoca un estado de “reserva limitada”, todavía compensado gracias a una función mitocondrial aparentemente conservada.
Cuando se administran antraciclinas —que lesionan de forma directa la mitocondria— esa compensación se rompe y se precipita el deterioro funcional del músculo cardíaco. En la fase final del trabajo, los investigadores evaluaron una posible vía preventiva con mavacamten, un inhibidor selectivo de la miosina utilizado en la miocardiopatía hipertrófica. En ensayos ‘in vitro’, mavacamten consiguió evitar el daño cardíaco inducido por antraciclinas en un contexto de sobrecarga de presión.
“Si estos resultados se confirman en estudios clínicos, podríamos estar ante la primera terapia específicamente orientada a prevenir esta complicación grave en individuos con hipertensión”, señala Ibáñez.
CARDIO-ONCOLOGÍA Y CARDIOLOGÍA PREVENTIVA
El trabajo tiene consecuencias directas para la cardio-oncología y la cardiología preventiva. Según detallan los autores, se ha desarrollado empleando técnicas altamente traslacionales como resonancia magnética avanzada, espectroscopía por RM, PET y análisis moleculares, lo que facilita su rápida aplicación al entorno asistencial.
“Este trabajo representa un avance fundamental: identificar vulnerabilidad antes del daño clínico es el tipo de medicina anticipativa hacia la que debemos movernos. La prevención personalizada basada en mecanismos es el futuro de la cardiología moderna”, ha apuntado el director general del CNIC, Valentín Fuster.
La investigación ha recibido apoyo económico de la Comisión Europea (ERC); el Ministerio de Ciencia e Innovación de España; la Fundación la Caixa y la Comunidad de Madrid a través de la Red Madrileña de Nanomedicina en Imagen Molecular.