QUIÉN ES QUIÉN
A MANO ALZADA
Un equipo encabezado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha demostrado que la forma física del ADN, en concreto su capacidad para retorcerse o ‘súperenrollarse’, condiciona de manera decisiva cómo actúan los estrógenos, la principal hormona sexual femenina.
Los estrógenos, aunque son la hormona sexual femenina predominante y también cumplen funciones en el organismo masculino, participan en multitud de procesos biológicos, lo que explica los profundos cambios que se producen en el cuerpo durante la menopausia. Esta amplitud de efectos se debe a que los estrógenos regulan la actividad de cientos de genes distintos.
“Hemos descubierto que la forma en que se enrolla y desenrolla la molécula de ADN, su topología, es clave para que las células respondan a los estrógenos. Cuando llegan los estrógenos, unas enzimas llamadas topoisomerasas regulan el enrollamiento del ADN, y con ello controlan la activación de los genes necesarios para que la célula responda a las hormonas”, explica el investigador del CNIO Felipe Cortés, jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO y co-autor principal del estudio.
En el trabajo, difundido en la revista “Science Advances”, participan también Gonzalo Millán-Zambrano, del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa-CABIMER (Universidad de Sevilla-CSIC-Universidad Pablo de Olavide), y José Terrón Bautista, actualmente investigador postdoctoral en el Helmholtz Zentrum de Múnich (Alemania).
El genoma de cada individuo, es decir, la información genética contenida en el ADN, se organiza como una larga sucesión de unidades químicas diferentes representadas por las letras A, T, C y G. Aunque la secuencia de ADN es la misma en todas las células de un mismo organismo, cada tipo celular solo lee determinados fragmentos de esa molécula, los genes, y lo hace en momentos concretos, lo que da lugar a la existencia de tejidos y órganos especializados.
En consecuencia, cada célula regula con enorme precisión qué genes se leen, se “activan” o se “expresan” en cada situación. Entender de qué forma se controla este proceso es una cuestión central en biología, y en este contexto se enmarca el estudio que ahora se publica.
En los últimos años se ha producido un cambio radical de perspectiva al comprobar que la información del genoma no solo depende de la secuencia lineal, sino también de cómo se organiza en tres dimensiones. La arquitectura 3D del genoma influye de manera directa en qué genes se expresan y en qué momento lo hacen.
La tercera dimensión del genoma y su impacto en la salud
Dentro del núcleo celular, que tiene un diámetro de apenas unas milésimas de milímetro, se aloja el ADN humano, que si se desplegara alcanzaría unos dos metros de longitud. Para encajar en ese espacio tan reducido, la molécula está extraordinariamente compactada, pero siguiendo un patrón de organización muy preciso, no como un simple ovillo desordenado.
Esta disposición hace posible que regiones del ADN que están muy alejadas si se mira la secuencia lineal puedan entrar en contacto físico. Esos encuentros entre fragmentos distantes son los que permiten encender o apagar genes concretos. Si el plegamiento falla y el ADN no se organiza correctamente, pueden aparecer patologías graves, incluido el cáncer.
“El plegamiento del ADN determina cómo la célula lee e interpreta la información del genoma. Empezamos a entender cómo esta organización tridimensional influye en la actividad de los genes”, señala Cortés.
Estrógenos, activación génica y superenrollamiento del ADN
Los estrógenos actúan como mensajeros químicos que alteran la expresión de un gran número de genes implicados en procesos como la reproducción, el metabolismo, el crecimiento y la diferenciación celular o la supervivencia de las células. El estudio publicado en “Science Advances” pone de manifiesto que esta capacidad reguladora depende directamente de modificaciones físicas en el plegamiento del ADN, inducidas por las enzimas topoisomerasas.
Las topoisomerasas se encargan de modificar el superenrollamiento del ADN, un fenómeno por el que la doble hélice se retuerce sobre sí misma, de forma similar a lo que ocurría con los cables de los antiguos teléfonos, que tras varias vueltas acababan superenrollándose de manera espontánea para aliviar la tensión mecánica acumulada.
“Los cambios en el superenrollamiento inducidos por las toposiomerasas afectan a la organización tridimensional del genoma y por tanto a cómo se tocan entre sí distintas regiones reguladoras; estos contactos son esenciales para activar los genes de respuesta a estrógenos”, señala el investigador del CNIO.
En síntesis, “demostramos que la forma en que se retuerce el ADN es una capa de regulación de la expresión génica que había pasado inadvertida. Hasta ahora se pensaba que las topoisomerasas simplemente eliminaban tensiones del ADN; nuestro trabajo muestra que, al menos en la respuesta a estrógenos, ocurre lo contrario: la célula genera y modula activamente esas tensiones para favorecer contactos que estimulan la activación de los genes”.
Los autores recuerdan además que muchos tumores de mama dependen de los estrógenos para su crecimiento, y que los tratamientos habituales se basan en bloquear esta señal hormonal. A ello se suma que los inhibidores de topoisomerasas, que alteran directamente la topología del ADN, se utilizan también en la terapia de distintos tipos de cáncer, en ocasiones combinados con fármacos de tipo hormonal.
