El investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Lucas Tafur ha logrado desentrañar la estructura de uno de los interruptores moleculares que controlan a TOR, la gran proteína que permite a las células ‘saber’ si disponen de nutrientes a su alrededor.
El trabajo, difundido en la revista “Nature Structural & Molecular Biology”, supone un avance relevante para aclarar por qué, cuando esta proteína falla, pueden desarrollarse cáncer y otras patologías.
“Todas las células tienen mecanismos para percibir cuántos nutrientes hay, y para transmitir esa información a otras proteínas que regulan el crecimiento celular. Cuando faltan nutrientes TOR se inhibe y la célula frena el crecimiento, y cuando hay muchos recursos, como aminoácidos o glucosa, pasa al contrario: TOR se activa y promueve el crecimiento celular y la proliferación”, ha explicado Tafur.
El investigador subraya que, aunque se conoce de forma general cómo actúa TOR, es esencial desmenuzar con precisión esa maquinaria. Comprender con detalle la regulación de su actividad permitiría, por ejemplo, impulsar el desarrollo de nuevos tratamientos. Hoy se sabe que los nutrientes no controlan a TOR de forma directa, sino a través de otros complejos proteicos. Además, TOR —denominada también mTOR en mamíferos— funciona integrada en dos grandes ensamblajes de proteínas, TORC1 y TORC2.
“Un fármaco que interfiera con la actividad total de TOR tiene muchos efectos secundarios. Pero si entendemos en detalle la maquinaria que regula a TOR, podemos encontrar la manera de intervenir más selectivamente”, ha apuntado el jefe del Grupo de Mecanismos Estructurales del Crecimiento Celular del CNIO.
Un engranaje esencial para que los organismos detecten nutrientes
En el conjunto de proteínas que sostienen la vida celular, TOR actúa como un engranaje central del sistema. Está presente en una amplia variedad de especies porque resuelve un desafío común: captar la disponibilidad de nutrientes para decidir si hay recursos suficientes para crecer. Se comporta como un ‘kit molecular’ estándar extremadamente eficaz en esa tarea y, por ello, la evolución lo ha mantenido durante miles de millones de años.
En primates y hongos, en aves e insectos, en rosales o en merluzas, TOR es el mecanismo que determina si hay alimento accesible y, por tanto, si es posible impulsar el crecimiento o, por el contrario, es necesario ahorrar energía.
Tafur centra su trabajo en levaduras. Es el único científico del CNIO que utiliza este microorganismo, “Saccharomyces cerevisiae”, que mantiene en cultivos en su laboratorio. La similitud entre los componentes de TOR en humanos y en levadura hace que los resultados obtenidos en este modelo sirvan para interpretar el funcionamiento de TOR en otros organismos.
Un rompecabezas microscópico en 3D
TOR es el acrónimo de “Target of Rapamycin”, en referencia a la molécula con la que se une la rapamicina, un compuesto identificado en 1975 en muestras procedentes de la Isla de Pascua. La rapamicina posee propiedades inmunosupresoras y anticancerígenas y se incorporó a distintos medicamentos —por ejemplo, para prevenir el rechazo en trasplantes— antes de que en los años 90 se descubriera, gracias a estudios en levadura, que TOR era su diana.
Según el investigador, tratar de desvelar cómo funciona TOR equivale a armar un complejo puzle tridimensional a escala microscópica, con el añadido de que aún se desconoce la forma de muchas de sus piezas. El primer paso consiste precisamente en definir la estructura de cada uno de esos pequeños componentes.
En los últimos años, equipos de todo el mundo han ido avanzando en este objetivo utilizando crio-microscopía electrónica, una técnica que congela las muestras a temperaturas cercanas a las del nitrógeno líquido, -196 °C, y permite capturar imágenes tridimensionales con resolución casi atómica de los complejos moleculares. Con esta metodología, Tafur ha determinado la estructura de un regulador esencial de TOR: el complejo SEA, conocido también como GATOR.
SEA, el gran integrador de señales para TOR
“SEA es un complejo enorme que integra muchas señales al mismo tiempo. En la célula, todo lo que tiene que ver con nutrientes pasa a través de ese complejo: aminoácidos, colesterol, glucosa Y lo cierto es que no sabemos bien cómo se integran todas las señales”, dice Tafur.
El estudio recién publicado en “Nature Structural & Molecular Biology” aporta dos novedades sobre el comportamiento de SEA. La primera es que la manera en que este complejo regula a TOR no se ajusta a lo que se pensaba hasta ahora.
El complejo está formado por dos módulos y se asumía que la actividad de uno de ellos controlaba a la del otro mediante un mecanismo que los nuevos datos ponen en cuestión. “Vemos que ese concepto no es completamente cierto, no hay una subdivisión dentro del complejo de forma que una parte bloquea a la otra, sino que funciona como un todo”, ha añadido.
El segundo hallazgo clave es que una única mutación concreta en un aminoácido basta para que el sistema deje de operar correctamente. “Esta actividad es como un interruptor, que no solamente se necesita -como siempre se ha pensado-, para inhibir a TOR, sino que también se necesita para activarlo rápidamente”, dice Tafur.
El investigador considera que estos resultados contribuirán a esclarecer por qué los fallos en esta proteína se asocian al cáncer y a otras enfermedades, y podrían, a medio o largo plazo, facilitar estrategias para modular su actividad de forma más precisa.