Un consorcio internacional de científicos ha logrado trazar, mediante criomicroscopía electrónica, los procesos que permiten a la bacteria 'Vibrio cholerae' asentarse en el intestino humano y generar la toxina del cólera responsable de una diarrea potencialmente mortal.
La investigación, publicada en “Science Advances” y encabezada por especialistas del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona), describe con un nivel de detalle inédito el ciclo de infección gracias a la criomicroscopía electrónica y abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas más asequibles.
Hasta ahora se conocían los interruptores moleculares que controlan la expansión del cólera en el intestino, pero no existía un modelo tridimensional de cómo estos reguladores se relacionan con el motor de transcripción de la célula bacteriana, la ARN polimerasa. Este trabajo revela por primera vez la arquitectura molecular de dicha interacción y demuestra, gracias a la criomicroscopía electrónica, que el mecanismo funciona de forma distinta a la que se suponía.
“Comprender esta interacción a nivel molecular nos da una nueva visión de cómo se controla la virulencia bacteriana”, expone Miquel Coll, investigador del CSIC en el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB) y exdirector del laboratorio de Biología Estructural de Complejos de Proteínas y Ácidos Nucleicos y Máquinas Moleculares en el IRB Barcelona. El grupo de Coll ha liderado el trabajo, en el que también han intervenido el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) de Heidelberg (Alemania) y un centro de investigación de Estados Unidos.
Los investigadores recuerdan que el cólera continúa siendo un importante problema de salud pública a escala mundial, con una carga anual estimada de entre 1,3 y 4 millones de infecciones y decenas de miles de fallecimientos en todo el planeta. Provocada por la bacteria 'Vibrio cholerae', la patología se transmite sobre todo mediante agua y alimentos contaminados y golpea con mayor dureza a las zonas sin acceso a un saneamiento adecuado. A ello se suman los conflictos armados, el cambio climático y los desplazamientos masivos de población, que están favoreciendo el repunte de brotes epidémicos.
Ante el incremento reciente de casos a nivel global, que ya se extienden por 60 países, y de la mortalidad asociada (especialmente la infantil), la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró el cólera como emergencia de grado 3, el máximo nivel de alerta de la institución, en 2023.
Cómo estabiliza la bacteria su maquinaria de transcripción
ToxR y TcpP actúan como factores de transcripción esenciales en 'Vibrio cholerae' y son capaces de detectar señales externas, como la presencia de sales biliares en el intestino delgado humano. Cuando se activan, se fijan al ADN de la bacteria y desencadenan una cascada reguladora que culmina en la síntesis de la toxina del cólera y del pilus corregulado por toxinas, una estructura filamentosa situada en la superficie bacteriana que funciona como gancho para adherirse a la mucosa intestinal.
En numerosos sistemas bacterianos, los reguladores están preparados para forzar un cambio estructural en la polimerasa y así poner en marcha la transcripción. Sin embargo, este trabajo demuestra que ToxR y TcpP no provocan ningún cambio conformacional apreciable, sino que se comportan como anclas moleculares que fijan una región concreta de la enzima (el dominio alfa-CTD) directamente sobre el ADN. De este modo, la activación del gen de virulencia no depende de remodelar la maquinaria de transcripción, sino de mantenerla estable en una disposición funcional.
El equipo ha localizado un único aminoácido, una fenilalanina, como nexo molecular clave entre el factor de transcripción y la polimerasa. “Si se muta este aminoácido, todo el proceso de activación falla, haciendo que las bacterias sean inofensivas”, afirma Adrià Alcaide, investigador del CSIC en el IBMB y primer autor del estudio.
Impacto clínico y posibles tratamientos futuros
El cólera puede provocar una deshidratación fulminante en cuestión de horas, sobre todo en niños y personas de edad avanzada, aunque una intervención rápida con terapia de rehidratación y antibióticos reduce de manera drástica la mortalidad.
Algunas variantes de 'Vibrio cholerae' han adquirido resistencia frente a distintos antibióticos. La similitud molecular detectada en este trabajo entre los centros activos (donde se lleva a cabo la transcripción de ADN a ARN) de la ARN polimerasa de 'V. cholerae' y 'E. coli' indica que fármacos ya disponibles dirigidos contra la polimerasa bacteriana podrían ajustarse y perfeccionarse para mejorar el tratamiento del cólera.