Un grupo de científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ha demostrado que una herramienta genética procedente de la levadura del pan permite a las células humanas generar los ‘ladrillos’ del ADN incluso cuando sus mitocondrias dejan de funcionar correctamente.
El trabajo, difundido en “Nature Metabolism”, abre una vía inédita para avanzar en el desarrollo de posibles terapias frente a enfermedades mitocondriales graves que hoy en día carecen de tratamiento.
Los autores recuerdan que la síntesis de nucleótidos, los bloques fundamentales del ADN y del ARN, resulta imprescindible para que las células puedan crecer y dividirse. En la mayoría de células animales, esta fabricación depende de manera muy estrecha de la actividad normal de las mitocondrias, los orgánulos encargados de la respiración celular y de la producción de energía.
Cuando la respiración mitocondrial se interrumpe —algo habitual en patologías mitocondriales y en ciertos tumores— las células pierden su capacidad de proliferar de forma adecuada. El nuevo estudio demuestra que esta dependencia puede modificarse.
Un consorcio internacional encabezado por José Antonio Enríquez, del CNIC y del CIBER de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), ha logrado separar experimentalmente la síntesis de nucleótidos del funcionamiento de la mitocondria mediante una herramienta denominada ScURA, ya disponible para la comunidad investigadora y que facilitará el planteamiento de nuevas hipótesis sobre el metabolismo celular.
En los seres humanos, la respiración es imprescindible para obtener la energía necesaria para vivir y, en cada célula, las mitocondrias usan oxígeno para sostener procesos vitales. En cambio, organismos como la levadura “Saccharomyces cerevisiae” pueden sobrevivir sin oxígeno y han desarrollado rutas metabólicas alternativas para generar los ‘ladrillos’ con los que se construyen el ARN y el ADN.
A partir de esta observación, el equipo localizó en la levadura una enzima capaz de mantener la síntesis de nucleótidos sin depender de la respiración mitocondrial. Esta enzima utiliza fumarato, un metabolito derivado de los nutrientes, en lugar de oxígeno. El gen que la codifica, denominado ScURA, se extrajo del genoma de la levadura y se introdujo en células humanas.
A diferencia de las células de individuos sanos, las células de pacientes con defectos mitocondriales no pueden cultivarse en condiciones estándar de laboratorio, ya que necesitan un aporte extra de nutrientes y de precursores del ADN. Cuando los investigadores del CNIC incorporaron ScURA a estas células enfermas, comprobaron que eran capaces de crecer en condiciones normales, como si se tratara de células sanas. Han “aprendido” a construir ADN de una manera nueva gracias a la levadura, apuntan los autores.
Los resultados mostraron que las células humanas que expresaban ScURA continuaban produciendo ADN y ARN incluso cuando la cadena respiratoria mitocondrial estaba bloqueada. A diferencia de la enzima humana análoga, asociada a la mitocondria, la versión procedente de la levadura actúa en el citosol y se sirve de una ruta metabólica alternativa.
El equipo comprobó que ScURA promovía un uso más eficiente de los nutrientes por parte de las células sin alterar otras funciones celulares clave. Este avance supone un primer paso hacia un objetivo a largo plazo: mejorar la calidad de vida de quienes padecen enfermedades vinculadas a la disfunción mitocondrial.
“La mitocondria no solo produce energía; también condiciona procesos básicos como la síntesis de ADN. Nuestro trabajo demuestra que, si proporcionamos a la célula una vía alternativa para fabricar nucleótidos, es posible sostener la proliferación celular incluso cuando la respiración mitocondrial falla”, ha explicado José Antonio Enríquez, autor senior del estudio y líder liderado del grupo GENOXPHOS del CNIC.
Uno de los aspectos más destacados es que las células modificadas con ScURA pueden crecer sin añadir uridina al medio de cultivo, una estrategia muy utilizada en los laboratorios para compensar los fallos mitocondriales. Además, este enfoque restaura la proliferación celular en diversos modelos experimentales de enfermedades mitocondriales, incluidas aquellas originadas por mutaciones severas en complejos esenciales de la cadena respiratoria.
Para el primer firmante del trabajo, Andrea Curtabbi, investigador del CNIC, “esta herramienta permite separar por primera vez de forma clara los efectos directos de la disfunción mitocondrial sobre la síntesis de nucleótidos de otros efectos secundarios del metabolismo celular”.
Enfermedades raras y cáncer
Las enfermedades mitocondriales son patologías graves y, con frecuencia, sin opciones terapéuticas, en las que las células son incapaces de mantener funciones básicas debido a fallos en la respiración. En condiciones habituales, estas células requieren suplementos adicionales para poder multiplicarse en el laboratorio. Sin embargo, al introducir ScURA, los investigadores observaron que podían proliferar en medios estándar, de forma comparable a las células sanas.
El trabajo también evidencia que esta enzima alternativa incrementa la eficiencia en el aprovechamiento de los nutrientes sin interferir con otras funciones celulares esenciales, lo que la convierte en una herramienta experimental de especial interés. Los autores subrayan, además, el potencial de estos resultados para profundizar en el papel de la mitocondria en enfermedades raras y en cáncer.
“Identificar qué procesos metabólicos son realmente limitantes cuando falla la respiración mitocondrial es clave para diseñar estrategias terapéuticas más precisas”, concluye José Antonio Enríquez.
En próximos proyectos, el equipo pretende ampliar estos hallazgos a más modelos de enfermedad y perfeccionar esta aproximación con vistas a futuras investigaciones preclínicas.