Los institutos de Química Avanzada de Cataluña (IQAC) y de Biología Molecular de Barcelona (IBMB), pertenecientes al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), han desarrollado en fase preclínica una nueva aproximación que permite forzar la eliminación de proteínas que favorecen la supervivencia de los tumores frente a la quimioterapia.
El trabajo, difundido en la revista especializada “Nature Communications”, abre, según sus responsables, “una nueva vía para hacer frente a la resistencia a los tratamientos contra el cáncer, uno de los principales retos de la Oncología”. Esta “supone una prueba de concepto de un nuevo mecanismo de degradación inducida de proteínas dañinas, que amplía la posibilidad de desarrollo de terapias más eficaces en el futuro”, ha concretado.
“Nuestro estudio presenta una metodología experimental optimizada, alternativa a la vía convencional de degradación inducida”, ha señalado el investigador del IBMB, Bernat Crosas, que ha coordinado el proyecto junto a la científica del IQAC y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Gemma Fabriàs, y el también investigador del IQAC, Jordi Bujons.
Según Crosas, “este enfoque permitiría diseñar tratamientos más precisos contra enfermedades como el cáncer, así como superar o incluso revertir la quimiorresistencia en determinados casos”. En este estudio, en el que también ha intervenido personal investigador de la Universidad de Barcelona, los autores recuerdan que las células “cuentan con una sofisticada maquinaria celular encargada de eliminar proteínas defectuosas o innecesarias, el sistema ubiquitina-proteasoma, que constituye una ruta de reciclaje de material proteico”.
En este mecanismo, “las proteínas que deben ser destruidas son 'etiquetadas' con una molécula, la ubiquitina, de forma que son reconocidas y destruidas por el proteasoma, un orgánulo que está presente en todas las células”, añaden. Asimismo, subrayan que “en los últimos años, se han desarrollado nuevas herramientas, aun experimentales, para eliminar proteínas dañinas del organismo basándose en la intervención del proteasoma”.
“Una de ellas son los llamados 'Protacs', moléculas diseñadas para desencadenar el proceso de etiquetaje de células diana con ubiquitina e inducir su destrucción”, continúan, para matizar que “sin embargo, este enfoque presenta limitaciones, ya que depende de mecanismos celulares muy específicos que no siempre funcionan correctamente”.
En este contexto, la investigadora del IQAC y primera firmante del estudio, Mireia Casasampere, explica que “el proceso convencional funciona como un sistema de recogida de residuos: primero se etiquetan los 'residuos' con unidades de ubiquitina y, después, se transporta hasta la planta de reciclaje: el proteasoma”. “Sin embargo, este sistema puede, en ocasiones, no ser del todo eficiente, ya que depende de varios pasos intermedios desde el etiquetaje de la proteína hasta su eliminación”, ha puntualizado.
Envío directo de proteínas al proteasoma
Frente a estas limitaciones, la investigación plantea sortear la fase de etiquetado y dirigir las proteínas directamente al proteasoma. “En este caso, llevamos las proteínas directamente al sistema de reciclaje celular”, ha recalcado la investigadora del IQAC, Tania Roda. Para ello se han diseñado y sintetizado nuevas moléculas de tipo 'Protac' capaces de conducir al proteasoma dos proteínas de gran relevancia en cáncer, sin necesidad de la etapa intermedia de ubiquitinación.
Se trata de “IMPDH2”, una enzima esencial en la replicación celular y, por tanto, vinculada al crecimiento tumoral, y “CERT1”, una proteína y transportador lipídico implicada en procesos de muerte de células tumorales. Las moléculas 'Protacs' obtenidas son modulares: un dominio reconoce la proteína que se desea eliminar (“IMPDH2” o “CERT1”) y el otro se une a una subunidad del proteasoma (“USP14”) que modula su actividad.
“Son moléculas de alta afinidad que se enlazan a la proteína diana y la vehiculizan hasta el lugar preciso donde serán degradadas y destruidas”, ha avanzado Farbriàs, al describir un mecanismo de acción “más simple y eficiente” cuyo efecto final es “la inactivación de la célula tumoral, que no puede replicarse más, o bien la muerte celular por apoptosis”.
Los ensayos realizados con líneas celulares cancerosas “han demostrado la efectividad y el potencial de esta nueva estrategia de degradación dirigida, evitando algunas de las limitaciones de las tecnologías existentes, que dependen de mecanismos celulares específicos que no siempre funcionan correctamente en determinados contextos patológicos”, han expuesto los investigadores.
De hecho, “los resultados sugieren que al eliminar 'CERT1', las células tumorales recuperan la sensibilidad a algunos tratamientos de quimioterapia”. “Si se bloquea 'CERT1' en algunos carcinomas, la quimioterapia puede volver a funcionar”, ha afirmado Crosas, quien advierte de que los datos “son muy preliminares”, pero “abren una posible vía para que los tumores vuelvan a responder a los tratamientos, reduciéndose la resistencia, un problema muy común en cáncer”.
En esta línea, ha recordado que “en algunos tipos de cáncer, entre el 60 y el 90 por ciento de los pacientes pueden desarrollar resistencia a la quimioterapia, una situación que se puede agravar en casos de metástasis”. Por este motivo, el equipo centra ahora sus esfuerzos “en optimizar estas moléculas para mejorar su eficacia y especificidad, así como en explorar su aplicación en modelos más avanzados con vistas a una posible aplicación clínica”.