El sildenafil, principio activo comercializado bajo el nombre de “Viagra”, ha demostrado mejorar los síntomas en personas con síndrome de Leigh, una patología genética poco frecuente, de acuerdo con una investigación recientemente difundida en la revista “Cell”.
El trabajo ha sido desarrollado por científicos de la Charité - Universitätsmedizin Berlin (Alemania), en estrecha colaboración con equipos de la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf (Alemania), el Hospital Universitario de Düsseldorf (Alemania) y el Instituto Fraunhofer de Medicina Traslacional y Farmacología de Hamburgo (Alemania).
El síndrome de Leigh es un trastorno metabólico minoritario, hasta ahora sin cura, que aparece en los primeros años de vida y provoca graves alteraciones neurológicas y musculares. La enfermedad avanza de forma progresiva y se asocia a síntomas severos, como crisis epilépticas, debilidad muscular y parálisis, pudiendo verse comprometido también el desarrollo cognitivo. Las personas afectadas por este síndrome presentan una esperanza de vida muy reducida y, en la actualidad, carecen de un tratamiento farmacológico aprobado.
En este contexto, un grupo de expertos ha identificado en un estudio piloto un fármaco con potencial terapéutico que, a primera vista, podría resultar inesperado: el sildenafil, un inhibidor de la PDE-5. Este medicamento es conocido sobre todo por su empleo en el abordaje de la disfunción eréctil en adultos. No obstante, gracias a su acción vasodilatadora, también se prescribe en casos de hipertensión pulmonar en la infancia.
En el ensayo, se administró sildenafil de manera continuada a seis personas con síndrome de Leigh, con edades comprendidas entre los 9 meses y los 38 años. En cuestión de meses, se observó una mejora llamativa de la fuerza muscular y, en algunos casos, una desaparición de los síntomas neurológicos. Además, los pacientes se recuperaban con mayor rapidez de las crisis metabólicas, es decir, de las sobrecargas del metabolismo energético que pueden empeorar de forma brusca la evolución de la enfermedad.
“Por ejemplo, en el caso de un niño tratado con sildenafil, la distancia que podía caminar se multiplicó por diez, pasando de 500 a 5000 metros”, ha explicado el profesor Markus Schuelke. En otro niño, la terapia suprimió por completo las crisis metabólicas que se presentaban casi mensualmente, mientras que otro paciente dejó de sufrir crisis epilépticas.
Markus Schuelke, médico e investigador del Departamento de Neurología Pediátrica de la Charité y uno de los autores principales del estudio publicado recientemente, destaca: “Estos efectos mejoran significativamente la calidad de vida de los pacientes con síndrome de Leigh. Si bien tendremos que confirmar estas observaciones iniciales en un estudio más exhaustivo, nos complace haber encontrado un fármaco prometedor para el tratamiento de esta grave enfermedad hereditaria”.
Retos de la investigación en enfermedades raras
Los autores del trabajo insisten en que este avance no puede considerarse algo obvio, ya que el síndrome de Leigh es muy infrecuente y afecta únicamente a uno de cada 36.000 niños. “El bajo número de casos dificulta la investigación de la enfermedad y presenta algunos obstáculos en nuestra urgente búsqueda de terapias eficaces”, explica Markus Schuelke.
Con tan pocos pacientes disponibles, resulta inviable organizar ensayos clínicos amplios, lo que obliga a establecer redes de colaboración internacional entre especialistas de distintos centros. A ello se suma que no es factible obtener muestras de tejido cerebral o nervioso de los pacientes para estudiar directamente los mecanismos de la enfermedad.
Para poder señalar al sildenafil como candidato terapéutico, el equipo recurrió a diversas estrategias metodológicas. En una primera fase, tomaron células cutáneas de los pacientes y las transformaron en laboratorio en células madre pluripotentes inducidas, capaces de diferenciarse en múltiples tipos celulares. A partir de estas células madre generaron neuronas cuyo metabolismo reproducía la misma alteración que presentan los afectados.
En la etapa siguiente, los investigadores seleccionaron más de 5.500 principios activos ya autorizados para tratar otras patologías, o sobre los que existían datos sólidos de seguridad y eficacia, y evaluaron su impacto en las neuronas cultivadas.
Evidencias en células, modelos animales y pacientes
“Este es el mayor estudio de cribado de fármacos para el tratamiento del síndrome de Leigh realizado hasta la fecha”, ha apuntado Ole Pless, autor principal del estudio del ITMP, quien ha añadido que ha demostrado que “el sildenafil, entre otros fármacos, mejoraba la funcionalidad eléctrica de las células nerviosas”.
Ensayos adicionales reforzaron los resultados obtenidos a nivel celular: en organoides cerebrales tridimensionales, es decir, pequeñas réplicas en miniatura del cerebro, el sildenafil favoreció el crecimiento de las neuronas. El medicamento también optimizó el metabolismo energético y prolongó la supervivencia en modelos animales.
“Basándonos en estos resultados, decidimos administrar el fármaco como parte de un ensayo terapéutico individual en seis pacientes con síndrome de Leigh”, ha manifestado el profesor Alessandro Prigione, autor principal del Departamento.
El primer paciente con síndrome de Leigh recibió tratamiento en el Hospital Charité. Tras constatar la respuesta positiva, se incorporaron nuevos casos en Düsseldorf, Múnich y Bolonia. En conjunto, todos los participantes toleraron bien el medicamento.
A raíz de los datos publicados, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha concedido al sildenafilo la designación de medicamento huérfano (MDH), es decir, un fármaco destinado al abordaje de enfermedades raras. Esta categoría permite un procedimiento de autorización más ágil, diseñado para impulsar el desarrollo de terapias específicas para estas patologías.
Con el fin de confirmar los resultados y, si se ratifican las observaciones previas, avanzar hacia la aprobación del sildenafilo para el tratamiento del síndrome de Leigh, el equipo investigador prepara ahora un ensayo clínico controlado con placebo a escala europea como siguiente fase. Este estudio se enmarca en el proyecto SIMPATHIC EU.