Un trabajo reciente dirigido por científicos del University College de Londres (Reino Unido) concluye que en más del 90 por ciento de los diagnósticos de Alzheimer interviene de forma decisiva un solo gen, el APOE. Del mismo modo, los autores calculan que cerca de la mitad de todos los cuadros de demencia tampoco se producirían sin la acción de este gen.
De acuerdo con el equipo investigador, cuyos resultados aparecen en la revista “npj Dementia”, estos datos sitúan a APOE (y a la proteína que codifica) como un objetivo clave, hasta ahora infravalorado, para el diseño de nuevos tratamientos, con capacidad potencial para prevenir o abordar una parte muy sustancial de las demencias.
El gen APOE lleva décadas asociado a la enfermedad de Alzheimer. Se conocen tres variantes frecuentes (alelos) denominadas e2, e3 y e4. Cada individuo hereda dos copias de APOE, lo que da lugar a seis combinaciones posibles de e2, e3 y e4. Ya en los años noventa se comprobó que quienes portan una o más copias de e4 soportan un riesgo mucho más elevado de Alzheimer que las personas con dos copias de e3, la variante más habitual, mientras que los portadores de e2 presentan una probabilidad menor que los que tienen e3.
“Durante mucho tiempo hemos subestimado cuánto contribuye el gen APOE a la carga de la enfermedad de Alzheimer. La variante e4 de APOE es reconocida como dañina por los investigadores de la demencia, pero gran parte de la enfermedad no ocurriría sin el impacto adicional del alelo común e3, que habitualmente se ha percibido como neutro en cuanto al riesgo de Alzheimer”, ha señalado el autor principal, Dylan Williams, de la División de Psiquiatría y Unidad de Salud y Envejecimiento de por Vida de UCL.
“Cuando consideramos las contribuciones de e3 y e4, podemos ver que APOE podría tener un papel en casi todos los casos de Alzheimer. Por lo tanto, si supiéramos cómo reducir el riesgo que estas variantes confieren, podríamos prevenir la mayoría de los casos”, ha añadido Williams.
El trabajo constituye hasta ahora el ejercicio de modelización más exhaustivo sobre qué proporción de los casos de Alzheimer y de demencia en la población se debe a la variación común en APOE. Para ello, el grupo reunió datos sobre la relación de los alelos e3 y e4 con el riesgo de Alzheimer, con cualquier tipo de demencia y con los cambios cerebrales previos que desembocan en la enfermedad.
Un elemento central del análisis fue el empleo de información procedente de cuatro grandes cohortes poblacionales, que en conjunto superan los 450.000 participantes. Esto permitió identificar a personas con dos copias de e2, un perfil genético infrecuente, y utilizarlo por primera vez como categoría de referencia de bajo riesgo en este tipo de cálculos.
A partir de estos datos, los autores calcularon que entre el 72 y el 93 por ciento de los casos de Alzheimer no se habrían producido sin la presencia de los alelos e3 y e4 de APOE, y que en torno al 45 por ciento de todas las demencias no aparecerían sin la influencia de este gen. Estas proporciones superan las estimaciones anteriores porque, a diferencia de otros trabajos, se han tenido en cuenta de forma conjunta los efectos de e3 y e4.
Las diferencias entre los resultados de los cuatro estudios analizados se explican por la forma en que cada uno definió y midió el Alzheimer y la demencia (registros diagnósticos frente a marcadores de patología amiloide en pruebas de imagen), así como por la duración del seguimiento y posibles sesgos de selección. Considerados en conjunto, los datos apuntan a que APOE estaría implicado como mínimo en tres de cada cuatro casos de Alzheimer, y probablemente en una proporción aún mayor.
APOE, en el punto de mira de los futuros fármacos
Los resultados refuerzan la idea de que APOE debe situarse en primera línea de la investigación de mecanismos biológicos y de la búsqueda de nuevos medicamentos. “Intervenir específicamente sobre el gen APOE, o la vía molecular entre el gen y la enfermedad, podría tener un gran potencial, probablemente subestimado, para prevenir o tratar la mayoría de los casos de Alzheimer”, ha señalado Williams.
Con todo, los autores recuerdan que el Alzheimer y el resto de demencias no dependen exclusivamente de APOE. Incluso en el grupo genético de mayor riesgo, las personas con dos copias de e4, la probabilidad de desarrollar la enfermedad a lo largo de la vida se sitúa por debajo del 70 por ciento.
“La mayoría de las personas con factores de riesgo genético como APOE e3 y e4 no desarrollarán demencia a lo largo de su vida, ya que existen interacciones complejas con otros factores genéticos y ambientales. Comprender qué modifica el riesgo que las personas heredan de sus genes APOE es otra cuestión crucial para los investigadores”, ha subrayado Williams.
“Por ejemplo, estudios previos sugieren que hasta la mitad de los casos de demencia podrían prevenirse o retrasarse mejorando factores modificables, como el aislamiento social, el colesterol alto o el tabaquismo. Con enfermedades complejas como Alzheimer, habrá varias formas de reducir su incidencia. Debemos explorar múltiples estrategias, incluyendo, pero no solo, intervenciones relacionadas con APOE”, ha añadido.
Aun así, el investigador insiste en que no debe perderse de vista que, sin la contribución de las variantes e3 y e4 de APOE, la mayoría de los casos de Alzheimer no llegarían a manifestarse, con independencia de otros genes o experiencias vitales de quienes portan estas variantes.