Un grupo internacional de científicos, con liderazgo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), ha aplicado por primera vez la activación genética usando la técnica CRISPR para abordar enfermedades cardíacas genéticas en ratones. Este avance podría conducir a la creación de nuevas terapias específicas para estos pacientes.
El informe, difundido en la ‘European Heart Journal’, revela que es posible revertir la disfunción eléctrica del corazón con esta estrategia terapéutica incluso tras el comienzo de la enfermedad, lo cual es ‘particularmente útil’ para quienes sufren de enfermedades debido a alteraciones en genes ‘demasiado grandes’ para ser abordados con terapias génicas tradicionales.
‘Este trabajo demuestra por primera vez que la activación génica mediante CRISPRa puede revertir manifestaciones de una miocardiopatía hereditaria en un modelo animal (…) Nuestros resultados sugieren que incluso cuando la enfermedad ya se ha iniciado, es posible restaurar la función eléctrica del corazón a través de un enfoque dirigido’, afirmó el director del estudio, el doctor Lara-Pezzi.
El estudio se llevó a cabo en un nuevo modelo de ratón que alberga una mutación genética en el gen Filamina C (FLNC), responsable de una producción reducida de la proteína Filamina C, frecuentemente asociada a miocardiopatía dilatada genética y miocardiopatía ventricular izquierda no dilatada, ambas propensas a arritmias graves y riesgo elevado de muerte súbita.
Para contrarrestar el problema, se desarrolló un sistema de terapia génica basado en CRISPRa contenido en un virus adenoasociado cardiotrópico (AAVMYO). ‘Este sistema no corta el ADN, sino que usa una proteína del sistema CRSPR sin actividad enzimática unida a un activador transcripcional para activar el promotor de FLNC, logrando así aumentar la producción de Filamina en el corazón’, explicó el doctor Rodrigo Cañas Álvaro, primer autor del estudio.
Después de aplicar el vector en ratones mutantes adultos, los investigadores observaron la normalización de los niveles de ARN y proteína de FLNC a valores comparables a los de ratones sanos; los electrocardiogramas mostraron mejoría en la amplitud del QRS y una total desaparición de las arritmias inducidas por flecainida.
El doctor Pablo García-Pavía, jefe de la Unidad Cardiopatías Familiares del Hospital Universitario Puerta de Hierro e investigador del CNIC y del CIBERCV, destacó que este estudio establece un ‘precedente’ para el desarrollo de terapias CRISPRa-AAV que podrían aplicarse a otros trastornos cardíacos donde hay una producción deficiente de proteínas esenciales que no se podían tratar con terapia génica convencional.
El proyecto también contó con la colaboración del Hospital Universitario Puerta de Hierro y la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos), y recibió apoyo financiero del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, CIBER de enfermedades cardiovasculares (CIBERCV), y del Consejo Europeo para la Innovación de la Unión Europea.