Un equipo de la Universitat de Barcelona (UB) ha logrado identificar 19 genes que podrían incrementar el riesgo de sufrir depresión, ansiedad y rasgos de personalidad como la irritabilidad o el neuroticismo. Todos ellos están regulados por el gen RBFOX1, que se perfila como pieza clave de una amplia red genética relacionada con el funcionamiento del cerebro.
Según el grupo de investigación, este solapamiento genético entre distintos trastornos y rasgos explicaría en parte por qué con frecuencia se manifiestan juntos en una misma persona. “Estos resultados aportan una nueva visión de los mecanismos biológicos compartidos entre la depresión y diversos trastornos asociados, y podrían contribuir en el futuro al desarrollo de biomarcadores y tratamientos más personalizados”, explica el equipo.
El trabajo está coordinado por Bru Cormand y Noèlia Fernàndez Castillo, del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), en colaboración con el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y el Área de Enfermedades Raras del CIBER (CIBERER).
En el estudio, publicado en la revista “Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry”, también ha intervenido personal investigador de la Universidad Goethe de Fráncfort (Alemania), que ha contribuido al análisis de los datos genéticos y de las redes moleculares.
El gen RBFOX1 emerge como regulador central de una red de genes, lo que implica que no actúa de forma aislada ni ejerce un único efecto, sino que funciona “como una especie de director de orquesta, que ayuda a coordinar cuándo y cómo se activan o se procesan otros muchos genes implicados en el funcionamiento del cerebro”, detallan los y las investigadoras.
Este papel resulta especialmente relevante en trastornos psiquiátricos complejos, donde cuadros como la depresión, la ansiedad o el neuroticismo no suelen depender de un solo gen, sino de la suma de pequeños efectos de cientos o miles de variantes genéticas. “Si un regulador central como RBFOX1 está alterado, podría tener un efecto en cadena sobre varios procesos a la vez, como el desarrollo neuronal, la comunicación entre neuronas y la regulación de la neurotransmisión, lo que explicaría por qué estos trastornos a menudo aparecen juntos”, subrayan Cormand y Fernàndez.
Hacia tratamientos más personalizados
La investigación combina datos procedentes de estudios de asociación genómica (GWAS), modelos de predicción de la expresión génica en tejido cerebral, análisis de redes moleculares y trabajos sobre enfermedades raras, con el objetivo de priorizar genes que influyen en la depresión y, al menos, en otro rasgo relacionado.
“El estudio de enfermedades raras aporta una perspectiva complementaria, ya que permite identificar genes en los que mutaciones de gran efecto producen fenotipos que incluyen depresión o ansiedad. Esto refuerza la plausibilidad biológica de los genes identificados en los trastornos comunes y ayuda a priorizar a candidatos relevantes”, destacan.
Gracias a este enfoque integrado, se han identificado diecinueve genes regulados por RBFOX1 que tendrían una importancia especial en la depresión y en otros rasgos que suelen coexistir en los pacientes. Dentro de este conjunto, el equipo resalta, además de RBFOX1 como nodo principal, tres genes reguladores de la expresión génica (SP4, TCF4 y PAX6) y el gen CADM2.
“Además de estar asociados a la depresión, estos genes también se han relacionado con otros trastornos: RBFOX1 está asociado a varios trastornos psiquiátricos; CADM2 está implicado en adicciones y otros trastornos psiquiátricos; TCF4 se ha relacionado con la esquizofrenia y el insomnio, y tanto SP4 como PAX6 se han encontrado alterados en modelos de ratón con estrés”, detallan Cormand y Fernàndez.
Los resultados obtenidos permiten avanzar en la comprensión de las bases biológicas de la depresión y de los trastornos que la acompañan con frecuencia. A medio y largo plazo, podrían facilitar la detección de biomarcadores de riesgo, mejorar la clasificación de los pacientes y abrir la puerta a terapias dirigidas a rutas moleculares concretas. En esta línea, el equipo investigador apunta que “intervenir sobre mecanismos compartidos podría beneficiar simultáneamente a diversos trastornos que a menudo aparecen juntos en los pacientes”.
Pese al interés de estos hallazgos, los autores insisten en la necesidad de replicarlos en otras cohortes y de analizar las posibles diferencias entre hombres y mujeres, dado que la depresión es más prevalente en ellas. También plantean realizar experimentos funcionales —ensayos de laboratorio que permiten estudiar cómo actúa un gen concreto y qué consecuencias tiene su alteración— en genes como CADM2, con el fin de desentrañar los mecanismos moleculares que intervienen en el origen de la depresión y de los trastornos que se asocian a ella.