Una investigación del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) ha empleado la tecnología de edición genética CRISPR para estudiar una posible terapia frente a una enfermedad muscular extremadamente infrecuente y sin tratamiento disponible, la distrofia muscular congénita asociada al gen LMNA (L-CMD).
El trabajo, encabezado por un grupo del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), se ha difundido en la revista “Molecular Therapy Advances”. Los experimentos, realizados en modelos celulares y en animales, apuntan a un incremento de la supervivencia en esta patología sin cura y constituyen la primera validación terapéutica de una estrategia de edición génica mediada por CRISPR-Cas9 para la L-CMD.
La distrofia muscular congénita vinculada al gen LMNA es un trastorno genético poco frecuente y actualmente sin cura, caracterizado por debilidad muscular de inicio temprano, alteraciones cardiacas como la miocardiopatía dilatada y fallos respiratorios. Es una enfermedad monogénica, provocada por mutaciones en un único gen.
La herramienta CRISPR, considerada especialmente prometedora para este tipo de enfermedades, funciona como unas ‘tijeras moleculares’ capaces de modificar el ADN con gran precisión; permite cortar, suprimir o sustituir fragmentos concretos del genoma, lo que abre importantes posibilidades para el tratamiento de patologías genéticas.
El grupo del ISCIII, dirigido por el doctor Ignacio Pérez de Castro, ha analizado la capacidad de CRISPR para eliminar la mutación más habitual asociada a esta distrofia, Lmna c.745C>T, p.R249W, mediante una guía específica denominada sg745T. En modelos celulares portadores de esta alteración, comprobaron que el complejo Cas9/sg745T presenta una actividad selectiva frente al alelo mutado, dependiente de la dosis administrada.
Tras los ensayos “in vitro”, los estudios en un modelo murino confirmaron el potencial de la estrategia mediante la administración de la terapia con virus adenoasociados en ratones portadores de la mutación responsable de la enfermedad. El tratamiento aplicado a estos modelos animales que reproducen la patología humana mejoró de forma notable la afectación cardiaca y permitió aumentar la supervivencia media de los ratones en más de un 20 por ciento. Este hallazgo es especialmente significativo si se tiene en cuenta que menos del 10 por ciento de los cardiomiocitos fueron editados por el sistema CRISPR en los animales tratados.
En este contexto, Pérez de Castro subraya que el trabajo representa un paso inicial hacia el diseño de una terapia capaz de prolongar la supervivencia y, potencialmente, curar la L-CMD. Además, consolida el papel de la terapia génica basada en CRISPR en el abordaje de enfermedades raras como las laminopatías.
“Aunque la eficiencia de edición obtenida hasta ahora es limitada, los resultados son prometedores y han superado nuestras expectativas. Ya estamos trabajando para superar estas barreras mediante el uso de editores evolucionados y la optimización de los sistemas de entrega de los complejos CRISPR. Nuestro objetivo es desarrollar una terapia de precisión que beneficie al mayor número posible de pacientes con esta enfermedad rara y que, además, sirva como plataforma para futuros tratamientos personalizados dirigidos a portadores de otras mutaciones en el gen LMNA o a pacientes con distrofias musculares causadas por mutaciones puntuales en otros genes”, ha finalizado.