El Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha comunicado que una investigación que encabeza ha logrado identificar una variante genética vinculada a un incremento del riesgo de desarrollar Covid-19 en su forma grave, al alterar la vía celular responsable de reconocer al coronavirus SARS-CoV-2.
Según detalla el organismo, esta variante frecuente del gen OAS1 también interfiere en la activación de la defensa antiviral temprana, un sistema que, además, regula la inflamación. El estudio de 342 personas de entre 18 y 65 años que habían superado la infección por SARS-CoV-2, junto con ensayos en cultivos celulares y en modelos animales, ha permitido confirmar que esta vía condiciona tanto la evolución de la infección como la magnitud de la respuesta inflamatoria.
Con este enfoque, el CSIC ha tratado de arrojar luz sobre los casos detectados durante la pandemia de cuadros muy severos en individuos sin patologías previas conocidas y aparentemente sanos, incluidos adultos jóvenes. El trabajo, difundido en la revista “iScience”, muestra que un polimorfismo frecuente y heredable en el gen OAS1 eleva la probabilidad de que la infección desemboque en una forma severa.
OAS1 forma parte de una vía de defensa antiviral innata, presente no solo en células del sistema inmunitario, sino también en numerosos tipos celulares capaces de detectar el material genético del virus y activar una primera barrera de contención. En condiciones normales, genera una proteína que reconoce señales virales y activa otra, denominada RNasa L, encargada de destruir el ARN del coronavirus y dificultar su replicación en el organismo.
Sin embargo, entre las distintas variantes de este gen presentes en la población se ha identificado una que reduce la eficacia de esta primera línea defensiva. Cuando una persona hereda dos copias idénticas de esta variante, conocida como rs10774671, su organismo solo produce la versión menos eficiente de la proteína OAS1 para limitar la replicación viral, de modo que quienes presentan esta combinación genética tienen un riesgo más elevado de evolucionar hacia una Covid-19 grave.
Un factor de riesgo, no una causa única
Aunque estos hallazgos ayudan a explicar parte de la variabilidad clínica observada, el equipo investigador insiste en que no existe una única causa genética que aclare por completo por qué algunos adultos jóvenes y sin enfermedades previas desarrollaron cuadros críticos durante la pandemia. La variante analizada modula el riesgo, pero no lo determina de forma absoluta, ya que su impacto depende también de la edad, el sexo y la etnia.
Además, los especialistas puntualizan que este resultado no significa que las personas portadoras de dicha variante vayan a desarrollar necesariamente la forma grave de la enfermedad, sino que su respuesta antiviral inicial podría ser menos eficaz. “Nuestro trabajo sugiere que esto se debe, probablemente, a que la proteína OAS1 codificada por este polimorfismo inhibe de forma menos eficiente la replicación del virus SARS-CoV-2”, ha concretado Jordi Pérez-Tur, que trabaja en el Instituto de Biomedicina de Valencia, CSIC.
Para alcanzar estas conclusiones, Pérez-Tur y el resto del equipo secuenciaron los genomas de los pacientes incluidos en el estudio, con el objetivo de detectar tanto variantes poco frecuentes (ultrarraras, presentes en muy pocos individuos) como polimorfismos habituales en los genes OAS1, OAS2 y OAS3, todos ellos implicados en la respuesta temprana del organismo frente al virus.
El análisis genético se combinó con experimentos en células humanas y en ratones modificados genéticamente que carecen del gen OAS3, lo que permitió observar de forma controlada qué sucede cuando parte de esta vía defensiva deja de funcionar. “Los ratones deficientes en el gen OAS3 presentaban un aumento en los niveles de citoquinas implicadas en inducir respuestas inflamatorias después de la infección”, ha explicado Marta L. De Diego, que forma parte del Centro Nacional de Biotecnología, CSIC, y que considera que ello sugiere que esta proteína “actúa moderando (regulando a la baja, en términos científicos) esas respuestas inflamatorias”.
De acuerdo con los resultados obtenidos, OAS3 actúa como un freno fisiológico de la inflamación, contribuyendo a evitar respuestas inmunitarias desproporcionadas tras la infección. No obstante, a diferencia del polimorfismo frecuente en OAS1, las variantes de OAS3 analizadas no parecen modificar de manera relevante el riesgo de sufrir Covid-19 grave, sino más bien influir en la regulación de la inflamación durante el curso de la infección.
Este polimorfismo, presente en aproximadamente una de cada cinco personas, “influye en la gravedad de la Covid-19, mientras que otras variantes más raras de OAS, previamente consideradas más decisivas, parecen ser menos relevantes en la patología respiratoria”, ha resumido, por su parte, Anna M. Planas, quien es miembro del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona, CSIC, y que ha agregado que tenerlo “no implica necesariamente que se desarrollará un cuadro grave, solo significa que aumenta el riesgo”.