Una revisió internacional difosa a la revista "Molecular Cancer" situa la proteïna SOS1 com a peça central de noves estratègies terapèutiques davant tumors dependents de la via RAS, una de les rutes de senyalització més alterades en el càncer humà.
L'estudi, elaborat per un consorci nacional en què participen el Centre de Recerca del Càncer (CSIC, USAL, FICUS) i l'Institut de Biomedicina de Sevilla, recopila prop de trenta anys d'investigació bàsica i translacional sobre SOS1, i avalua per primera vegada de forma ordenada els diferents inhibidors i degradadors d'aquesta proteïna que s'estan testant en models derivats de pacients.
"Aquesta revisió analitza els principals avenços de l'última dècada sobre la proteïna SOS1 com a diana terapèutica en una gran varietat de models humans, tant preclínics com clínics. Aquest conjunt de resultats serà clau per impulsar el desenvolupament de futures teràpies personalitzades en nombrosos processos tumorals dependents dels oncogens RAS", ha destacat Fernando Calvo, investigador de l'Institut de Biomedicina de Sevilla.
Les proteïnes RAS funcionen com a petits interruptors moleculars que governen senyals de proliferació, supervivència i migració cel·lular, i apareixen mutades en una proporció molt elevada de neoplàsies com les de pulmó, còlon o pàncrees. Durant dècades es va considerar que RAS era una diana "indrogable", fins a l'arribada dels primers medicaments dirigits contra la mutació KRAS G12C, que han suposat un gir en l'abordatge terapèutic, encara que també han posat de manifest la ràpida aparició de resistències.
En aquest escenari, la revisió subratlla la rellevància de SOS1, una proteïna que contribueix a activar RAS en facilitar la transició del seu estat inactiu a la seva forma activa, i que continua sent crítica fins i tot en nombrosos tumors amb mutacions oncogèniques en RAS. Aquesta dependència converteix SOS1 en un objectiu especialment interessant per al disseny de fàrmacs capaços d'atenuar la senyalització tumoral i potenciar l'eficàcia de les teràpies ja disponibles.
L'article detalla diferents famílies d'inhibidors de SOS1, com BAY-293, BI-3406 o MRTX0902, i exposa en quins tipus de tumors i en quines mutacions concretes mostren una major activitat, a més de les combinacions més esperançadores amb altres agents dirigits, per exemple, inhibidors de KRAS G12C, de MEK o del receptor del factor de creixement epidèrmic EGFR.
En models procedents de pacients s'ha observat que aquestes combinacions indueixen respostes antitumorals més intenses, retarden l'aparició de resistències i fins i tot poden revertir la resistència adquirida enfront d'altres molècules.
La revisió també destaca una nova generació de compostos denominats PROTAC, dissenyats per degradar la proteïna SOS1 en lloc de limitar-se a bloquejar-ne l'activitat. Aquests degradadors aconsegueixen efectes més prolongats sobre la ruta de senyalització RAS-MAPK i mostren una activitat antitumoral superior a la dels inhibidors convencionals en diversos models preclínics.
Des de l'òptica clínica, el treball assenyala que ja s'estan desenvolupant assajos de fase I i II amb inhibidors de SOS1, tant en monoterapia com en combinació amb inhibidors de KRAS G12C, en pacients amb tumors sòlids avançats que presenten alteracions a la via RAS-MAPK. Amb aquestes estratègies combinades es persegueix estendre el benefici terapèutic a malalts amb diferents mutacions de RAS i disminuir la probabilitat que el tumor escapi al bloqueig farmacològic.
Segons destaquen les autores de la revisió, el coneixement acumulat en els últims anys apunta que l'abordatge futur dels tumors impulsats per RAS haurà d'atacar la via des de diferents nivells, integrant fàrmacs dirigits contra RAS amb inhibidors o degradadors de SOS1 i altres moduladors de la ruta.