Una revisión internacional difundida en la revista “Molecular Cancer” sitúa a la proteína SOS1 como pieza central de nuevas estrategias terapéuticas frente a tumores dependientes de la vía RAS, una de las rutas de señalización más alteradas en el cáncer humano.
El estudio, elaborado por un consorcio nacional en el que participan el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS) y el Instituto de Biomedicina de Sevilla, recopila cerca de treinta años de investigación básica y traslacional sobre SOS1, y evalúa por primera vez de forma ordenada los distintos inhibidores y degradadores de esta proteína que se están testando en modelos derivados de pacientes.
“Esta revisión analiza los principales avances de la última década sobre la proteína SOS1 como diana terapéutica en una gran variedad de modelos humanos, tanto preclínicos como clínicos. Este conjunto de resultados será clave para impulsar el desarrollo de futuras terapias personalizadas en numerosos procesos tumorales dependientes de los oncogenes RAS”, ha destacado Fernando Calvo, investigador del Instituto de Biomedicina de Sevilla.
Las proteínas RAS funcionan como pequeños interruptores moleculares que gobiernan señales de proliferación, supervivencia y migración celular, y aparecen mutadas en una proporción muy elevada de neoplasias como las de pulmón, colon o páncreas. Durante décadas se consideró que RAS era una diana “indrogable”, hasta la llegada de los primeros medicamentos dirigidos contra la mutación KRAS G12C, que han supuesto un giro en el abordaje terapéutico, aunque también han puesto de manifiesto la rápida aparición de resistencias.
En este escenario, la revisión subraya la relevancia de SOS1, una proteína que contribuye a activar RAS al facilitar la transición de su estado inactivo a su forma activa, y que sigue siendo crítica incluso en numerosos tumores con mutaciones oncogénicas en RAS. Esta dependencia convierte a SOS1 en un objetivo especialmente interesante para el diseño de fármacos capaces de atenuar la señalización tumoral y potenciar la eficacia de las terapias ya disponibles.
El artículo detalla distintas familias de inhibidores de SOS1, como BAY-293, BI-3406 o MRTX0902, y expone en qué tipos de tumores y en qué mutaciones concretas muestran una mayor actividad, además de las combinaciones más esperanzadoras con otros agentes dirigidos, por ejemplo, inhibidores de KRAS G12C, de MEK o del receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR.
En modelos procedentes de pacientes se ha observado que estas combinaciones inducen respuestas antitumorales más intensas, retrasan la aparición de resistencias e incluso pueden revertir la resistencia adquirida frente a otras moléculas.
La revisión también destaca una nueva generación de compuestos denominados PROTAC, diseñados para degradar la proteína SOS1 en lugar de limitarse a bloquear su actividad. Estos degradadores consiguen efectos más prolongados sobre la ruta de señalización RAS-MAPK y muestran una actividad antitumoral superior a la de los inhibidores convencionales en diversos modelos preclínicos.
Desde la óptica clínica, el trabajo señala que ya se están desarrollando ensayos de fase I y II con inhibidores de SOS1, tanto en monoterapia como en combinación con inhibidores de KRAS G12C, en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan alteraciones en la vía RAS-MAPK. Con estas estrategias combinadas se persigue extender el beneficio terapéutico a enfermos con diferentes mutaciones de RAS y disminuir la probabilidad de que el tumor escape al bloqueo farmacológico.
Según destacan las autoras de la revisión, el conocimiento acumulado en los últimos años apunta a que el abordaje futuro de los tumores impulsados por RAS deberá atacar la vía desde distintos niveles, integrando fármacos dirigidos contra RAS con inhibidores o degradadores de SOS1 y otros moduladores de la ruta.