QUIÉN ES QUIÉN
A MANO ALZADA
Una indagación conducida por el Hospital de Sant Pau en Barcelona ha revelado una anomalía fundamental en el mecanismo de transporte de colesterol hacia el cerebro y su absorción por las neuronas en individuos con Alzheimer y portadores del gen APOE4, un descubrimiento que podría clarificar las causas de esta patología.
Según los hallazgos publicados en ‘Journal of Lipid Research’, las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo en aquellos afectados por esta enfermedad neurodegenerativa muestran una reducción en su capacidad para abastecer de colesterol a las neuronas. Este problema podría estar ligado a la variante genética APOE4, reconocida como uno de los factores de riesgo más significativos para el desarrollo de esta condición.
«Sabemos desde hace tiempo que las personas con la variante APOE4, sobre todo en forma homocigótica, tienen un riesgo muy elevado de desarrollar Alzheimer, pero hasta ahora no se conocía bien por qué. Nuestro estudio apunta a que uno de los factores que podría contribuir es que las neuronas, en presencia de esta variante, captan peor el colesterol que les llega por el líquido cefalorraquídeo», explicó Mireia Tondo, del Instituto de Investigación Sant Pau.
EL PAPEL «VITAL» DEL COLESTEROL
El colesterol es crucial para el adecuado funcionamiento neuronal, participando en la formación de membranas, la transmisión sináptica y la producción de mielina. No obstante, el cerebro no lo adquiere de la sangre debido a la barrera hematoencefálica.
«Todo el colesterol necesario se produce localmente», señaló la doctora Tondo, añadiendo que luego «se almacena en unas partículas lipoproteicas específicas que lo transportan desde las células gliales hasta las neuronas» y que un fallo en este proceso podría resultar en una insuficiencia de recursos estructurales y funcionales para la neurona.
La investigación incluyó el análisis de muestras de líquido cefalorraquídeo de 20 individuos, la mitad con Alzheimer y la otra sin la enfermedad, pertenecientes a la cohorte ‘Sant Pau Initiative on Neurodegeneration’ (SPIN). Se evaluaron dos etapas del transporte lipídico cerebral: la capacidad de los astrocitos para transferir colesterol al líquido cefalorraquídeo y la habilidad de las neuronas para absorberlo. Los resultados indicaron que, mientras la liberación por parte de los astrocitos era similar en todos los participantes, la absorción neuronal estaba notablemente comprometida en los pacientes con Alzheimer.
Ante estos resultados, el equipo investigó si este defecto podría estar relacionado con la genética. Tras crear nanopartículas lipoproteicas recombinantes con APOE3 o APOE4, observaron que aquellas con APOE4 transferían el colesterol de manera mucho menos eficiente. «Esto nos hizo pensar que esta variante podría tener un papel directo en la disfunción observada», destacó Tondo.
Además, se realizó un análisis proteómico detallado de las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo. Se identificaron 239 proteínas asociadas a estas partículas, con 27 alteraciones en los pacientes con Alzheimer, aunque ninguna de estas diferencias afectaba directamente a las proteínas relacionadas con el metabolismo del colesterol. «Este hallazgo nos indica que el sistema lipoproteico es mucho más complejo de lo que pensábamos, y que pueden existir otros mecanismos relacionados con la inflamación, la adhesión celular o la degradación proteica que también pueden influir en la progresión de la enfermedad», añadió la investigadora.
Como conclusión, los investigadores subrayaron la importancia del hallazgo sobre la alteración en el sistema de captación de colesterol por las neuronas, abriendo una nueva línea de investigación relacionada con el metabolismo lipídico cerebral. Sin embargo, recomiendan precaución con los resultados. «Este estudio no permite afirmar que el déficit de colesterol sea la causa directa de la enfermedad, pero sí que podría ser uno de los factores que contribuyen al daño neuronal», afirmó la doctora Tondo.
El grupo ya está trabajando en un nuevo estudio para determinar si este mecanismo de captación de colesterol neuronal también se encuentra alterado en personas con síndrome de Down, un grupo con riesgo genético de desarrollar Alzheimer. «Esto nos podría ayudar a entender si existen mecanismos comunes y si mejorar el metabolismo lipídico podría ser una vía para retrasar la neurodegeneración», concluyó la experta.
La investigación ha sido posible gracias a la colaboración entre el grupo de metabolismo lipídico y la Unidad de Memoria de Sant Pau, además de la participación de investigadores del área de Enfermedades Neurodegenerativas del Centro de Investigación Bionédica en Red (CIBERNED), el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el área CIBER Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) y el Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología (ICN2).
