Un grupo de científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) y del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) ha identificado el mecanismo mediante el cual las mitocondrias conservan a las células dendríticas, esenciales para la defensa inmunitaria, “en estado de alerta” y “listas para responder”.
El trabajo, difundido en la revista 'Cell Metabolism', precisa que este mecanismo mitocondrial se basa en el flujo de electrones a lo largo de la cadena respiratoria. Este descubrimiento cuestiona la visión clásica que atribuía a las mitocondrias un papel secundario durante la activación de las células dendríticas y abre la puerta a nuevas estrategias para optimizar las vacunas y la inmunoterapia frente al cáncer.
“Nuestros resultados muestran que las mitocondrias hacen mucho más que producir energía: mantienen a las células dendríticas en un estado de 'preparación', lo que les permite responder rápidamente a amenazas como los tumores”, ha señalado el responsable del Laboratorio de Inmunobiología del CNIC, David Sancho.
El equipo centró su investigación en las células dendríticas convencionales tipo 1 (cDC1), un subtipo altamente especializado y muy eficiente a la hora de activar linfocitos T contra células tumorales. Para ello, utilizaron modelos murinos modificados genéticamente, junto con células dendríticas humanas, con el objetivo de estudiar en detalle la función de las mitocondrias.
Los resultados mostraron que este estado de preparación inmunitaria no se basa sobre todo en la síntesis de energía (ATP), sino en la preservación del flujo de electrones en la cadena mitocondrial. Dicho flujo es esencial para sostener el equilibrio químico interno de la célula, incluido el estado redox y las concentraciones de metabolitos clave.
Un nuevo punto de control metabólico en la respuesta inmune
En colaboración con especialistas en epigenética, los investigadores comprobaron que alterar este equilibrio repercute en los patrones de metilación del ADN en regiones reguladoras críticas, auténticos interruptores moleculares que facilitan la activación rápida de los genes implicados en la respuesta inmunitaria.
En este contexto, la enzima TET2 se reveló como un elemento central, y su activación, por ejemplo mediante vitamina C, potenció la función de las células dendríticas en diversos modelos experimentales.
Desde el punto de vista funcional, la perturbación del flujo de electrones se tradujo en una activación más pobre de las células dendríticas, una menor migración hacia los ganglios linfáticos y una capacidad reducida para activar células T. En consecuencia, la respuesta inmunitaria frente a los tumores quedó debilitada.
“Estos resultados destacan el metabolismo como un regulador clave de la función inmunitaria y sugieren nuevas estrategias para potenciar la actividad de las células dendríticas en el cáncer y otras enfermedades”, ha subrayado la investigadora del IRB Barcelona Stefanie Kristin Wculek, autora principal del estudio.
El equipo también constató que, al restablecer el flujo de electrones, estos defectos se corrigen. Mediante la incorporación de una enzima alternativa (AOX), consiguieron recuperar la función mitocondrial sin incrementar la producción de energía, restaurando la capacidad de las células dendríticas para activar linfocitos T y frenar el crecimiento tumoral en ratones.
En conjunto, los resultados describen un “punto de control del flujo de electrones” hasta ahora no reconocido que gobierna el estado de alerta de las células del sistema inmune. La manipulación de esta ruta metabólica se perfila como una vía prometedora para perfeccionar terapias basadas en células dendríticas, especialmente en tumores en los que la activación inmunitaria se encuentra limitada.