Un grupo de investigación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha desarrollado dos tipos de nanopartículas formadas por proteínas que, en un futuro, podrían emplearse para transportar medicamentos por el organismo o como “andamio” para vacunas. El procedimiento de diseño permite obtener estructuras extremadamente definidas y, además, está pensado para facilitar su fabricación a escala industrial.
El estudio, dirigido por el equipo de Roger Castells-Graells en el CNIO, ha sido destacado en la portada del ‘Journal of the American Chemical Society’ (JACS). Estas nanopartículas, también llamadas “nanocajas”, miden alrededor de 15 nanómetros de diámetro; para hacerse una idea, harían falta unas 5.000 alineadas para alcanzar el grosor de un solo cabello humano.
“Pueden servir tanto para transporte de fármacos como de andamio para vacunas, por ejemplo”, ha indicado Castells-Graells al hablar de las posibles aplicaciones. En este último caso, ha explicado que la nanoestructura actúa como soporte sobre el que se colocan moléculas encargadas de avisar de la presencia de agentes peligrosos, ya sean virus o células tumorales; estos antígenos quedan así expuestos al sistema inmunitario, que los identifica y desencadena una respuesta defensiva.
No obstante, el investigador ha recalcado que estas aplicaciones aún son lejanas, ya que las estructuras obtenidas deben someterse a más ensayos experimentales antes de plantearse su uso real.
Desde el CNIO destacan la complejidad del proceso de construcción. No solo es necesario escoger las piezas adecuadas y determinar cómo se conectan entre sí, sino que, además, la arquitectura final solo puede observarse con microscopía electrónica y no es posible manipular físicamente los componentes. De hecho, estas nanopartículas se autoensamblan sin intervención directa.
Comprender cómo encajan las piezas y hasta qué punto pueden doblarse sus uniones resulta clave, porque una ligera desviación es suficiente para deformar la estructura o impedir que se cierre correctamente. Para afrontar este reto, el equipo ha recurrido a herramientas de inteligencia artificial, de modo que en estas nuevas nanopartículas 12 piezas dobles terminan uniéndose hasta formar el armazón completo.
“Estas fusiones son un poco complicadas porque necesitamos que encaje perfectamente el inicio y el final de cada una de ellas”, ha señalado Castells-Graells, quien ha detallado que realizaron esta fusión “a través de una hélice flexible” y, después, emplearon “herramientas de inteligencia artificial para hacer que este ensamblaje funcione con flexibilidad”.
Un único componente para facilitar la producción
La principal innovación de estas nanopartículas proteicas es que su diseño parte de un solo componente, algo especialmente ventajoso si en el futuro se quiere escalar la producción. “Si lo queremos trasladar a la industria farmacéutica o biotecnológica, tener muchas piezas separadas puede complicar la producción, porque a veces una se produce mejor que otra”, ha subrayado el científico.
Para lograrlo, el equipo eligió proteínas con estructura conocida disponibles en el Protein Data Bank (PDB), el gran repositorio internacional de estructuras tridimensionales de moléculas biológicas. A partir de esos datos, calcularon el grado de flexión que podían soportar las uniones, basándose en las curvaturas observadas en proteínas naturales.
Posteriormente, recurrieron a la herramienta de aprendizaje automático ‘ProteinMPNN’ para seleccionar los aminoácidos —las unidades que componen las proteínas— más adecuados para estabilizar las conexiones y mantener la forma deseada.
Partiendo de 15 diseños iniciales, los investigadores generaron 45 variantes, que evaluaron en el laboratorio. Produjeron las proteínas en bacterias, las purificaron y finalmente escogieron tres variantes, correspondientes a dos nuevas nanopartículas, para analizar con mayor detalle su arquitectura.
Mediante criomicroscopía electrónica de alta resolución (cryo-EM), reconstruyeron la forma de las nanocajas y observaron con precisión atómica cómo se organizaban las distintas piezas. Además, comprobaron que las uniones presentaban una curvatura muy próxima a la prevista en los cálculos, lo que valida el método de diseño empleado y permite detectar con claridad las zonas donde se producen desviaciones.