Un team guidato dal Centro di Ricerca sul Cancro (CSIC, USAL, FICUS) ha verificato nei topi adulti che le proteine SOS1 e SOS2 sono imprescindibili per mantenere la barriera difensiva dell'intestino e che la perdita simultanea di entrambe provoca un danno severo nel tessuto intestinale. Di conseguenza, i batteri che abitano nell'intestino passano nel flusso sanguigno e originano un'infezione sistemica che finisce per essere mortale in questo modello animale.
Secondo quanto dettagliato dal CIC, lavori precedenti del gruppo guidato da Eugenio Santos avevano già osservato che i topi adulti a cui venivano eliminate SOS1 e SOS2 morivano in modo improvviso in meno di due settimane, sebbene si ignorasse l'origine di questo esito. La ricerca attuale indica l'intestino tenue come uno degli organi più colpiti dalla carenza di queste due proteine.
Gli animali hanno sviluppato una vasta lesione nell'epitelio intestinale, lo strato cellulare che riveste l'interno dell'intestino e funge da confine tra il suo contenuto e il resto dell'organismo. Quando questo confine si deteriora, i batteri possono attraversarlo e raggiungere la circolazione sanguigna. "Nel modello che abbiamo studiato, la diffusione di batteri ha provocato un'infezione generalizzata e un rapido fallimento di vari organi", sottolinea Rósula García-Navas, ricercatrice del CIC e del CIBERONC.
"Dopo una fase iniziale di infiammazione, gli animali hanno mostrato inoltre una perdita di linfociti, un modello simile a quello descritto nella sepsi. Inoltre, i nostri risultati mostrano che SOS1 e SOS2 sono necessarie per preservare l'integrità dell'intestino. Quando mancano entrambe le proteine, la barriera intestinale perde la sua capacità di contenere i batteri e l'organismo sviluppa un'infezione grave", spiega Andrea Olarte-San Juan, prima autrice dello studio pubblicato in "Cell Death & Disease".
I topi utilizzati nel lavoro mostrano un numero ridotto di cellule staminali intestinali e una minore capacità di rinnovare e riparare i tessuti danneggiati. Questa alterazione è stata accompagnata da una perdita dell'organizzazione normale dell'architettura intestinale e da un incremento della sua permeabilità. L'intestino è rimasto parzialmente incapace di autoripararsi e di mantenere sigillata la barriera che, in condizioni normali, impedisce l'ingresso di batteri nel sangue.
Gli esperimenti condotti indicano che la rottura della barriera è la causa, e non la conseguenza, dell'infezione. Il trattamento con un antibiotico è riuscito a ridurre il carico batterico e prolungare la sopravvivenza dei topi, ma non è riuscito a ripristinare la barriera né a evitare infine la loro morte. Anche altre approcci testati, come la somministrazione di integratori di glucosio, una dieta ricca di grassi o l'antiossidante N-acetilcisteina, non hanno dato risultati; queste ultime due, infatti, hanno accelerato l'esito fatale.
Rigenerare l'intestino come strategia
Il team sottolinea che il risultato più promettente è stato ottenuto cercando di stimolare la rigenerazione intestinale. Sei giorni dopo aver indotto l'eliminazione delle proteine, quando i topi presentavano già batteri nel sangue e avevano perso peso, sono stati somministrati direttamente nell'intestino organoidi intestinali sani (piccole strutture coltivate in laboratorio che riproducono caratteristiche dell'intestino), un gel di supporto cellulare o un mezzo di coltura arricchito con fattori che favoriscono le cellule staminali.
I tre approcci hanno notevolmente allungato la sopravvivenza, riattivato la proliferazione cellulare, migliorato l'organizzazione del tessuto e normalizzato la permeabilità intestinale. Gli autori interpretano che l'effetto benefico sia dovuto soprattutto a segnali di supporto che stimolano le cellule staminali proprie dell'animale, più che a una sostituzione completa dell'epitelio; tuttavia, la mortalità non è stata completamente evitata.
"La scoperta indica che la capacità di rigenerazione dell'intestino può essere determinante quando viene alterata questa via molecolare. Abbiamo verificato che rafforzarla migliora la sopravvivenza nei topi, anche se è ancora necessario indagare se questi meccanismi operano allo stesso modo anche negli esseri umani", sottolinea Olarte-San Juan.
I ricercatori insistono sul fatto che i risultati non costituiscono ancora una terapia contro la sepsi negli esseri umani. La sepsi è una risposta estrema dell'organismo a un'infezione, capace di danneggiare organi vitali ed è una delle principali cause di morte nei pazienti critici. Il lavoro fornisce un modello per studiare come il deterioramento della barriera intestinale possa contribuire a questo quadro e in che modo potrebbe essere protetta la sua capacità di rigenerazione.
Implicazioni per la ricerca sul cancro
Secondo gli autori, la via di RAS svolge un ruolo centrale in numerosi tipi di cancro, e per questo si stanno sviluppando trattamenti mirati a bloccare diversi componenti di questa via molecolare. Alcuni di questi farmaci possono causare effetti avversi a livello gastrointestinale.
Gli scienziati sostengono che il danno intestinale descritto in questo modello può servire come quadro per comprendere quale impatto ha sull'epitelio dell'intestino l'inibizione di questa via. È rilevante che i topi privi solo di una delle due proteine siano sopravvissuti; l'effetto letale è apparso esclusivamente eliminando entrambe. Lo studio non valuta farmaci né include pazienti, ma fornisce una base sperimentale per approfondire questa possibile tossicità.
Nel lavoro hanno partecipato ricercatori legati al CIBER in oncologia del Centro di Ricerca sul Cancro e dell'Università di Santiago di Compostela, così come specialisti del CIMUS e dell'Istituto di Neuroscienze di Castiglia e León (INCYL).