Un equipo encabezado por el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS) ha comprobado en ratones adultos que las proteínas SOS1 y SOS2 resultan imprescindibles para conservar la barrera defensiva del intestino y que la pérdida simultánea de ambas desencadena un daño severo en el tejido intestinal. Como consecuencia, las bacterias que habitan en el intestino pasan al torrente sanguíneo y originan una infección sistémica que acaba siendo mortal en este modelo animal.
Según detalla el CIC, trabajos previos del grupo que lidera Eugenio Santos ya habían observado que los ratones adultos a los que se les eliminaban SOS1 y SOS2 fallecían de forma súbita en menos de dos semanas, aunque se desconocía el origen de este desenlace. La investigación actual señala al intestino delgado como uno de los órganos más afectados por la carencia de estas dos proteínas.
Los animales desarrollaron una amplia lesión en el epitelio intestinal, la capa celular que tapiza el interior del intestino y actúa como frontera entre su contenido y el resto del organismo. Cuando esta frontera se deteriora, las bacterias pueden atravesarla y alcanzar la circulación sanguínea. “En el modelo que hemos estudiado, la diseminación de bacterias provocó una infección generalizada y un rápido fallo de varios órganos”, resalta Rósula García-Navas, investigadora del CIC y del CIBERONC.
“Tras una fase inicial de inflamación, los animales mostraron además una pérdida de linfocitos, un patrón similar al descrito en la sepsis. Además, nuestros resultados muestran que SOS1 y SOS2 son necesarias para preservar la integridad del intestino. Cuando faltan las dos proteínas, la barrera intestinal pierde su capacidad de contener las bacterias y el organismo desarrolla una infección grave”, explica Andrea Olarte-San Juan, primera autora del estudio publicado en “Cell Death & Disease”.
Los ratones utilizados en el trabajo mostraban un número reducido de células madre intestinales y una menor capacidad para renovar y reparar los tejidos dañados. Esta alteración se acompañó de una pérdida de la organización normal de la arquitectura intestinal y de un incremento de su permeabilidad. El intestino quedó parcialmente incapacitado para autorrepararse y para mantener sellada la barrera que, en condiciones normales, impide la entrada de bacterias a la sangre.
Los ensayos realizados apuntan a que la rotura de la barrera es la causa, y no la consecuencia, de la infección. El tratamiento con un antibiótico logró disminuir la carga bacteriana y prolongar la supervivencia de los ratones, pero no consiguió restaurar la barrera ni evitar finalmente su muerte. Tampoco dieron resultado otras aproximaciones probadas, como la administración de suplementos de glucosa, una dieta rica en grasa o el antioxidante N-acetilcisteína; estas dos últimas, de hecho, aceleraron el desenlace fatal.
Regenerar el intestino como estrategia
El equipo destaca que el resultado más esperanzador se obtuvo al intentar estimular la regeneración intestinal. Seis días después de inducir la eliminación de las proteínas, cuando los ratones ya presentaban bacterias en sangre y habían perdido peso, se administraron directamente en el intestino organoides intestinales sanos (pequeñas estructuras cultivadas en el laboratorio que reproducen rasgos del intestino), un gel de soporte celular o un medio de cultivo enriquecido con factores que favorecen a las células madre.
Los tres abordajes alargaron de forma notable la supervivencia, reactivaron la proliferación celular, mejoraron la organización del tejido y normalizaron la permeabilidad intestinal. Los autores interpretan que el efecto beneficioso se debe sobre todo a señales de apoyo que estimulan a las células madre propias del animal, más que a una sustitución completa del epitelio; aun así, la mortalidad no se logró evitar por completo.
“El hallazgo indica que la capacidad de regeneración del intestino puede ser determinante cuando se altera esta vía molecular. Hemos comprobado que reforzarla mejora la supervivencia en ratones, aunque todavía es necesario investigar si estos mecanismos también operan de la misma forma en personas”, señala Olarte-San Juan.
Los investigadores insisten en que los resultados no constituyen todavía una terapia frente a la sepsis en humanos. La sepsis es una respuesta extrema del organismo ante una infección, capaz de dañar órganos vitales y una de las principales causas de muerte en pacientes críticos. El trabajo aporta un modelo para estudiar cómo el deterioro de la barrera intestinal puede contribuir a este cuadro y de qué modo podría protegerse su capacidad de regeneración.
Implicaciones para la investigación en cáncer
De acuerdo con los autores, la vía de RAS desempeña un papel central en numerosos tipos de cáncer, y por ello se están desarrollando tratamientos dirigidos a bloquear distintos componentes de esta ruta molecular. Algunos de estos fármacos pueden ocasionar efectos adversos a nivel gastrointestinal.
Los científicos plantean que el daño intestinal descrito en este modelo puede servir como marco para comprender qué impacto tiene sobre el epitelio del intestino la inhibición de esta vía. Es relevante que los ratones carentes solo de una de las dos proteínas sobrevivieron; el efecto letal apareció exclusivamente al eliminar ambas. El estudio no evalúa fármacos ni incluye pacientes, pero proporciona una base experimental para profundizar en esta posible toxicidad.
En el trabajo han participado investigadores vinculados al CIBER en cáncer del Centro de Investigación del Cáncer y de la Universidad de Santiago de Compostela, así como especialistas del CIMUS y del Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCYL).