Un grup d'investigadors del Centre de Biologia Molecular Severo Ochoa ha aconseguit, en un model experimental amb cèl·lules humanes, corregir una "instrucció equivocada" oculta en el ADN responsable d'alguns casos d'acidèmia propionica, una patologia metabòlica poc freqüent que apareix en els primers dies de vida, afecta a múltiples òrgans i pot resultar mortal.
Utilitzant l'eina d'edició genètica CRISPR-Cas12a, l'equip del Centre de Biologia Molecular Severo Ochoa, centre mixt del CSIC i la Universitat Autònoma de Madrid, va aconseguir que les cèl·lules recuperessin la capacitat de sintetitzar la proteïna absent en aquests pacients. Aquest avanç, descrit a la revista "Molecular Therapy: Nucleic Acids", es presenta com una prova de concepte en models cel·lulars d'una possible estratègia de correcció genètica per a aquesta dolència.
Tal com detallen els especialistes, l'acidèmia propionica sol aparèixer en els primers dies o mesos de vida, ja que el defecte metabòlic està present des del naixement. Els afectats poden experimentar crisis metabòliques greus durant la infància, a més de complicacions neurològiques, cardíaques o pancreàtiques a l'adolescència i l'edat adulta. Actualment, aquesta malaltia rara manca de tractament curatiu.
L'estudi, encapçalat per la doctora Lourdes Desviat, indica que seria viable reparar de forma permanent, almenys en cèl·lules, un fall ocult en el ADN que impedeix generar una enzima essencial, i planteja aquesta aproximació com a base per a futures teràpies contra l'acidèmia propionica i altres patologies originades per defectes similars.
El grup es va centrar en una mutació del gen PCCA, que conté les instruccions per produir una de les dues subunitats de l'enzim propionil-CoA carboxilasa (PCC), imprescindible perquè l'organisme degradi correctament determinats components de les proteïnes i les grasses de la dieta. Quan aquesta enzima no actua com hauria de, s'acumulen compostos tòxics que poden danyar òrgans com el cervell, el pàncreas o el cor.
Aquesta variant genètica interfereix en el procés mitjançant el qual la informació de l'ADN es transfereix a l'ARN, la molècula intermediària que guia la síntesi de proteïnes. Com a conseqüència, s'introdueix per error un fragment d'informació genètica que normalment hauria de romandre inactiu. Aquesta seqüència addicional distorsiona les instruccions que rep la cèl·lula i impedeix la producció normal de l'enzim, la qual cosa acaba desencadenant la malaltia.
"Tisores moleculars" per corregir l'error
Per abordar aquest defecte, els investigadors van emprar l'eina d'edició genètica "CRISPR-Cas12a" en models cel·lulars generats al laboratori. Aquesta tecnologia s'assembla a unes tisores moleculars capaces de localitzar i modificar amb gran precisió una regió concreta de l'ADN.
L'equip va assajar diverses estratègies per impedir que la cèl·lula seguís incorporant a l'ARN el fragment erroni d'informació genètica. L'aproximació més eficaç va ser desactivar el senyal que origina aquest fall de lectura, de manera que la cèl·lula deixés de reconèixer com a vàlida una seqüència que, en condicions normals, hauria de romandre silenciada. Amb això van aconseguir restaurar en part el processament correcte de la informació genètica i augmentar l'activitat de l'enzim alterat.
Un pas endavant cap a futures teràpies gèniques
Els autors subratllen que els resultats mostren, per primera vegada, que l'edició genètica pot corregir en cèl·lules la causa molecular d'aquest tipus d'errors ocults en l'ADN, que alteren el funcionament normal d'un gen i provoquen la malaltia. En intervenir directament sobre l'origen del problema, l'estratègia va permetre que les cèl·lules tornessin a interpretar adequadament les instruccions genètiques i recuperessin parcialment l'activitat de l'enzim.
Així mateix, els investigadors apunten que aquesta aproximació podria oferir un avantatge davant d'altres línies de tractament en desenvolupament. Mentre que algunes teràpies requereixen administracions repetides per mantenir el seu efecte, l'edició genètica tindria el potencial de proporcionar una correcció més duradora. No obstant això, recorden que les dades provenen únicament de models cel·lulars i que, abans de plantejar una aplicació clínica, serà imprescindible avaluar la seva eficàcia i seguretat en models animals i dissenyar sistemes que permetin dirigir el tractament de manera eficient als òrgans diana.
En conjunt, el CSIC destaca que aquest treball representa una prova de concepte que l'edició genètica pot corregir errors ocults en l'ADN que modifiquen les instruccions cel·lulars i originen malalties. Encara que es troba encara en una fase inicial i limitada a models cel·lulars, els descobriments obren noves perspectives per al tractament de l'acidèmia propionica i d'altres malalties genètiques causades per alteracions d'aquest tipus.