Un grupo de investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa ha conseguido, en un modelo experimental con células humanas, corregir una “instrucción equivocada” oculta en el ADN responsable de algunos casos de acidemia propiónica, una patología metabólica poco frecuente que aparece en los primeros días de vida, afecta a múltiples órganos y puede resultar mortal.
Utilizando la herramienta de edición genética CRISPR-Cas12a, el equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid, logró que las células recuperasen la capacidad de sintetizar la proteína ausente en estos pacientes. Este avance, descrito en la revista “Molecular Therapy: Nucleic Acids”, se presenta como una prueba de concepto en modelos celulares de una posible estrategia de corrección genética para esta dolencia.
Tal y como detallan los especialistas, la acidemia propiónica suele aparecer en los primeros días o meses de vida, ya que el defecto metabólico está presente desde el nacimiento. Los afectados pueden experimentar crisis metabólicas graves durante la infancia, además de complicaciones neurológicas, cardíacas o pancreáticas en la adolescencia y la edad adulta. En la actualidad, esta enfermedad rara carece de tratamiento curativo.
El estudio, encabezado por la doctora Lourdes Desviat, indica que sería viable reparar de forma permanente, al menos en células, un fallo oculto en el ADN que impide generar una enzima esencial, y plantea esta aproximación como base para futuras terapias contra la acidemia propiónica y otras patologías originadas por defectos similares.
El grupo se centró en una mutación del gen PCCA, que contiene las instrucciones para producir una de las dos subunidades de la enzima propionil-CoA carboxilasa (PCC), imprescindible para que el organismo degrade correctamente determinados componentes de las proteínas y las grasas de la dieta. Cuando esta enzima no actúa como debería, se acumulan compuestos tóxicos que pueden dañar órganos como el cerebro, el páncreas o el corazón.
Esta variante genética interfiere en el proceso mediante el cual la información del ADN se transfiere al ARN, la molécula intermediaria que guía la síntesis de proteínas. Como consecuencia, se introduce por error un fragmento de información genética que normalmente debería permanecer inactivo. Esta secuencia adicional distorsiona las instrucciones que recibe la célula e impide la producción normal de la enzima, lo que termina desencadenando la enfermedad.
“Tijeras moleculares” para corregir el error
Para abordar este defecto, los investigadores emplearon la herramienta de edición genética “CRISPR-Cas12a” en modelos celulares generados en el laboratorio. Esta tecnología se asemeja a unas tijeras moleculares capaces de localizar y modificar con gran precisión una región concreta del ADN.
El equipo ensayó varias estrategias para impedir que la célula siguiera incorporando al ARN el fragmento erróneo de información genética. La aproximación más eficaz fue desactivar la señal que origina este fallo de lectura, de forma que la célula dejase de reconocer como válida una secuencia que, en condiciones normales, debería permanecer silenciada. Con ello consiguieron restaurar en parte el procesamiento correcto de la información genética y aumentar la actividad de la enzima alterada.
Un paso adelante hacia futuras terapias génicas
Los autores subrayan que los resultados muestran, por primera vez, que la edición genética puede corregir en células la causa molecular de este tipo de errores ocultos en el ADN, que alteran el funcionamiento normal de un gen y provocan la enfermedad. Al intervenir directamente sobre el origen del problema, la estrategia permitió que las células volvieran a interpretar adecuadamente las instrucciones genéticas y recuperaran parcialmente la actividad de la enzima.
Asimismo, los investigadores apuntan que esta aproximación podría ofrecer una ventaja frente a otras líneas de tratamiento en desarrollo. Mientras que algunas terapias requieren administraciones repetidas para mantener su efecto, la edición genética tendría el potencial de proporcionar una corrección más duradera. Sin embargo, recuerdan que los datos proceden únicamente de modelos celulares y que, antes de plantear una aplicación clínica, será imprescindible evaluar su eficacia y seguridad en modelos animales y diseñar sistemas que permitan dirigir el tratamiento de forma eficiente a los órganos diana.
En conjunto, el CSIC destaca que este trabajo representa una prueba de concepto de que la edición genética puede corregir errores ocultos en el ADN que modifican las instrucciones celulares y originan enfermedades. Aunque se encuentra todavía en una fase inicial y limitada a modelos celulares, los hallazgos abren nuevas perspectivas para el tratamiento de la acidemia propiónica y de otras enfermedades genéticas causadas por alteraciones de este tipo.