Un grup d'investigadors encapçalat per la Universitat Complutense de Madrid (UCM) i l'Institut de Recerca de l'Hospital 12 d'Octubre (i+12) ha dissenyat una estratègia terapèutica dirigida al sistema endocannabinoide i, de forma específica, al receptor cannabinoide CB2, amb la qual aconsegueixen estabilitzar cèl·lules de càncer de mama i reduir la seva plasticitat.
El treball, difós a la revista "Communications Biology", demostra que una modulació passatgera i a dosis reduïdes de CB2 limita a llarg termini la capacitat de les cèl·lules tumorals mamàries per canviar d'estat i adquirir trets associats a l'autoregeneració, la invasió, la resistència als tractaments i la generació de nous tumors.
"Les cèl·lules tumorals no es van transformar en cèl·lules normals, però van perdre la seva capacitat per tornar a estats progenitors associats a l'autoregeneració, la invasió, la resistència terapèutica i la formació de nous tumors", ha precisat la directora del Cancer STEM Lab del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Facultat de Ciències Biològiques de la UCM, María Salazar Roa.
Front als abordatges convencionals que se centren a destruir les cèl·lules malignes o bloquejar la seva proliferació, aquesta aproximació, emmarcada dins de les anomenades teràpies de diferenciació, busca modificar o fixar l'estat de les cèl·lules tumorals per restringir les possibles transicions cap a formes més agressives.
"El càncer no és només una suma d'alteracions moleculars aïllades, sinó un sistema dinàmic i autoorganitzat, capaç de respondre a les pressions de l'entorn i dels tractaments. Per això necessitem complementar els enfocaments dirigits a dianes concretes amb una visió més global dels estats cel·lulars i de les seves transicions", ha explicat Salazar-Roa, subratllant la rellevància de l'estudi.
Exposició breu i a dosis baixes
Els cannabinoides s'han analitzat durant dècades en l'àmbit oncològic, per norma general a concentracions altes i buscant un efecte citotòxic directe. En aquesta ocasió, els científics han invertit la lògica tradicional per explorar què passa amb exposicions curtes a quantitats molt baixes, sense recolzar-se en un dany directe sobre les cèl·lules tumorals.
Per a això van recórrer a organoides tridimensionals de càncer de mama obtinguts a partir de mostres de pacients i de models murins. Aquests organoides reprodueixen característiques clau del teixit tumoral, com l'arquitectura en tres dimensions, la diversitat cel·lular i determinats comportaments col·lectius, la qual cosa permet analitzar fenòmens que passen desapercebuts en cultius bidimensionals clàssics.
Els organoides, organitzats en grups experimentals separats, van ser tractats durant quatre dies amb dosis baixes de THC, principal component psicoactiu del cànnabis que actua sobre els receptors cannabinoides, o amb SR144528, un lligand sintètic selectiu de CB2 amb un perfil farmacològic distint. Davant dels controls, ambdues intervencions van generar efectes convergents.
Efecte persistent en el temps
Després d'aquest període, els compostos es van retirar i els cultius es van mantenir durant diverses setmanes per comprovar si els canvis eren passatgers o si les cèl·lules conservaven el nou estat assolit. A més, els organoides es van exposar a senyals capaces de fomentar la desdiferenciació i augmentar l'agressivitat tumoral amb l'objectiu de posar a prova l'estabilitat de la intervenció.
En una altra sèrie d'assaigs, les cèl·lules procedents dels organoides es van trasplantar a la glàndula mamària de ratolins per verificar si els efectes es mantenien "in vivo" un cop finalitzada l'exposició als compostos.
Malgrat que el tractament es va limitar a quatre dies, les observacions van mostrar que les conseqüències es van prolongar durant diverses setmanes "in vitro" i més de 100 dies "in vivo" després del trasplantament en els models animals.
Salazar Roa ha recalcat que els resultats posen de manifest la necessitat d'analitzar amb rigor els cannabinoides com a principis actius farmacològics, "allunyant-los tant de l'estigmatització com de la generació d'expectatives terapèutiques sense evidència".
La científica ha assenyalat així mateix que la possible aplicació oncològica explorada en aquest treball no està inclosa en el Reial decret 903/2025, que regula la preparació i dispensació hospitalària de fórmules magistrals basades en preparats estandarditzats de cànnabis.
"Aquesta regulació no contempla l'aplicació oncològica estudiada aquí ni implica que els nostres resultats preclínics puguin traslladar-se directament a pacients. Tampoc inclou lligands sintètics experimentals com SR2", ha detallat.
En el projecte han col·laborat també l'Hospital Universitari La Paz, el Centre Nacional d'Investigacions Oncològiques, el Centre de Biologia Molecular Severo Ochoa i el Massachusetts Institute of Technology (MIT), entre altres entitats.