Un grupo de investigadores encabezado por la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12) ha diseñado una estrategia terapéutica dirigida al sistema endocannabinoide y, de forma específica, al receptor cannabinoide CB2, con la que logran estabilizar células de cáncer de mama y reducir su plasticidad.
El trabajo, difundido en la revista “Communications Biology”, demuestra que una modulación pasajera y a dosis reducidas de CB2 limita a largo plazo la capacidad de las células tumorales mamarias para cambiar de estado y adquirir rasgos asociados a la autorrenovación, la invasión, la resistencia a los tratamientos y la generación de nuevos tumores.
“Las células tumorales no se transformaron en células normales, pero perdieron su capacidad para regresar a estados progenitores asociados a la autorrenovación, la invasión, la resistencia terapéutica y la formación de nuevos tumores”, ha precisado la directora del Cancer STEM Lab del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Biológicas de la UCM, María Salazar Roa.
Frente a los abordajes convencionales que se centran en destruir las células malignas o bloquear su proliferación, esta aproximación, encuadrada dentro de las llamadas terapias de diferenciación, busca modificar o fijar el estado de las células tumorales para restringir las posibles transiciones hacia formas más agresivas.
“El cáncer no es solo una suma de alteraciones moleculares aisladas, sino un sistema dinámico y autoorganizado, capaz de responder a las presiones del entorno y de los tratamientos. Por eso necesitamos complementar los enfoques dirigidos a dianas concretas con una visión más global de los estados celulares y de sus transiciones”, ha explicado Salazar-Roa, subrayando la relevancia del estudio.
Exposición breve y a dosis bajas
Los cannabinoides se han analizado durante décadas en el ámbito oncológico, por lo general a concentraciones altas y buscando un efecto citotóxico directo. En esta ocasión, los científicos han invertido la lógica tradicional para explorar qué ocurre con exposiciones cortas a cantidades muy bajas, sin apoyarse en un daño directo sobre las células tumorales.
Para ello recurrieron a organoides tridimensionales de cáncer de mama obtenidos a partir de muestras de pacientes y de modelos murinos. Estos organoides reproducen características clave del tejido tumoral, como la arquitectura en tres dimensiones, la diversidad celular y determinados comportamientos colectivos, lo que permite analizar fenómenos que pasan desapercibidos en cultivos bidimensionales clásicos.
Los organoides, organizados en grupos experimentales separados, fueron tratados durante cuatro días con dosis bajas de THC, principal componente psicoactivo del cannabis que actúa sobre los receptores cannabinoides, o con SR144528, un ligando sintético selectivo de CB2 con un perfil farmacológico distinto. Frente a los controles, ambas intervenciones generaron efectos convergentes.
Efecto persistente en el tiempo
Tras ese periodo, los compuestos se retiraron y los cultivos se mantuvieron durante varias semanas para comprobar si los cambios eran pasajeros o si las células conservaban el nuevo estado alcanzado. Además, los organoides se expusieron a señales capaces de favorecer la desdiferenciación y aumentar la agresividad tumoral con el fin de poner a prueba la estabilidad de la intervención.
En otra serie de ensayos, las células procedentes de los organoides se trasplantaron a la glándula mamaria de ratones para verificar si los efectos se mantenían “in vivo” una vez finalizada la exposición a los compuestos.
Pese a que el tratamiento se limitó a cuatro días, las observaciones mostraron que las consecuencias se prolongaron durante varias semanas “in vitro” y más de 100 días “in vivo” tras el trasplante en los modelos animales.
Salazar Roa ha recalcado que los resultados ponen de manifiesto la necesidad de analizar con rigor los cannabinoides como principios activos farmacológicos, “alejándolos tanto de la estigmatización como de la generación de expectativas terapéuticas sin evidencia”.
La científica ha señalado asimismo que la posible aplicación oncológica explorada en este trabajo no está incluida en el Real Decreto 903/2025, que regula la preparación y dispensación hospitalaria de fórmulas magistrales basadas en preparados estandarizados de cannabis.
“Esta regulación no contempla la aplicación oncológica estudiada aquí ni implica que nuestros resultados preclínicos puedan trasladarse directamente a pacientes. Tampoco incluye ligandos sintéticos experimentales como SR2”, ha detallado.
En el proyecto han colaborado también el Hospital Universitario La Paz, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y el Massachusetts Institute of Technology (MIT), entre otras entidades.