Des chercheurs de l'Université de Californie à Berkeley (États-Unis) ont identifié une possible thérapie innovante contre l'obésité et le diabète qui, contrairement aux médicaments GLP-1, favorise la combustion des graisses sans provoquer une diminution significative de la masse musculaire.
Dans un travail avec des souris, diffusé dans la revue "Science Advances", l'équipe détaille qu'une molécule appelée acide 5-tétradécyloxy-2-furique (TOFA) parvient à freiner la synthèse de lipides comme le cholestérol et les triglycérides, tout en activant des gènes impliqués dans l'utilisation des graisses par les cellules comme combustible et la génération d'énergie.
Au cours des cinq dernières années, les traitements connus sous le nom de GLP-1 ont transformé l'approche des troubles métaboliques tels que l'obésité, le diabète et la maladie du foie gras. Sous les marques "Ozempic", "Wegovy", "Mounjaro" et "Zepbound", ces médicaments se sont révélés très efficaces pour favoriser la perte de poids et stabiliser la glycémie.
Cependant, leur utilisation n'est pas sans inconvénients. Un pourcentage de patients traités avec des GLP-1 souffre de nausées et d'autres symptômes digestifs difficiles à gérer. De plus, en réduisant l'appétit et la quantité de nourriture ingérée, des déficits nutritionnels et une perte de masse musculaire peuvent apparaître, ce qui, à long terme, est associé à la fragilité et à d'autres problèmes de santé.
Face à cette approche, le groupe de l'Université de Californie à Berkeley a décrit un composé moléculaire qui, en contraste avec les GLP-1, augmente la dépense énergétique en aidant les cellules à consommer plus d'énergie sans avoir besoin de diminuer l'apport ni d'altérer l'activité physique, avec des résultats encourageants dans les modèles animaux analysés.
Les souris ont maigri sans perdre de masse musculaire
Lors des essais avec des souris, les scientifiques ont constaté que le TOFA améliore la sensibilité à l'insuline et le contrôle de la glucose, réduit les triglycérides et corrige plusieurs marqueurs associés à la maladie du foie gras. Chez les animaux obèses traités avec ce composé, la perte de poids provenait principalement du tissu adipeux, tandis que la masse musculaire maigre est restée pratiquement intacte.
"Le poids corporel répond à deux facteurs : ingérer moins de calories ou dépenser plus d'énergie. Les GLP-1 agissent presque exclusivement sur le premier, donc nous nous concentrons sur le second", a expliqué Anders Näär, professeur de Biologie Métabolique et Nutrition à l'UC Berkeley et auteur principal de l'étude.
Le TOFA a été identifié pour la première fois dans les années 1970 et fait partie d'une famille de molécules appelées inhibiteurs de l'ACC, dont la fonction est de bloquer la production de lipides dans l'organisme. Bien que plusieurs inhibiteurs de l'ACC aient atteint des phases intermédiaires d'essais cliniques, aucun n'a obtenu d'approbation pour traiter des pathologies métaboliques, en grande partie parce que beaucoup de ces composés augmentaient les triglycérides, avec le risque cardiovasculaire qui en découle.
Dans cette nouvelle recherche, l'équipe a observé que le TOFA n'agit pas seulement comme inhibiteur de l'ACC, mais qu'il active également PPARa et PPARd, des récepteurs cellulaires qui déclenchent des gènes chargés de capter les graisses et de les utiliser pour générer de l'énergie. Chez les souris, ce mécanisme a fait en sorte que les cellules augmentent leur dépense énergétique jusqu'à 18 pour cent, sans changements dans le niveau d'activité physique ni dans la température corporelle.
Probablement grâce à ce double mode d'action, le TOFA n'a pas non plus augmenté les niveaux de triglycérides, contrairement à d'autres inhibiteurs de l'ACC testés précédemment.
"Le TOFA semble activer une réponse métabolique coordonnée", a souligné le premier auteur de l'étude, Justin Y. Lee, chercheur postdoctoral à l'Université de Californie à San Francisco (UCSF), qui a réalisé la recherche lorsqu'il était étudiant en doctorat à Berkeley. "Il ne se limite pas à bloquer la synthèse des lipides. Il active également des voies liées à la dépense énergétique qui pourraient aider l'organisme à gérer plus efficacement l'excès de lipides et de glucose", a-t-il ajouté.
Lorsque les scientifiques ont administré aux souris deux molécules séparément — l'une destinée à inhiber la production de lipides et l'autre à augmenter la dépense énergétique — ils ont constaté que la combinaison n'atteignait pas la même efficacité que le TOFA en solo pour améliorer l'ensemble des paramètres métaboliques.
Agit de manière synergique avec les médicaments GLP-1
Les auteurs ont également analysé si le TOFA pouvait être administré avec des traitements GLP-1, comme la sémaglutide, commercialisée sous le nom de "Ozempic" et "Wegovy", et la tirzepatide, vendue sous le nom de "Mounjaro" et "Zepbound". Dans les modèles murins, ils ont vérifié que la combinaison de TOFA avec ces médicaments GLP-1 générait de plus grandes améliorations du poids corporel, du contrôle de la glucose, des niveaux d'insuline et des triglycérides que n'importe lequel des traitements séparément.
"Dans nos expériences de combinaison, le TOFA a agi de manière additive ou synergique avec les médicaments GLP-1 qui suppriment l'appétit, c'est pourquoi nous le considérons comme un traitement complémentaire, plutôt qu'un substitut", a souligné Näär.
Les chercheurs soulignent que, pour le moment, le TOFA n'a été évalué que chez des animaux de laboratoire et que sa sécurité et son efficacité chez les êtres humains n'ont pas encore été déterminées.