Ricercatori dell'Università della California a Berkeley (USA) hanno identificato una possibile terapia innovativa contro l'obesità e il diabete che, a differenza dei farmaci GLP-1, favorisce la combustione dei grassi senza provocare una riduzione rilevante della massa muscolare.
In un lavoro con topi, diffuso nella rivista "Science Advances", il team dettaglia che una molecola chiamata acido 5-tetradecilossico-2-furoico (TOFA) riesce a fermare la sintesi di lipidi come il colesterolo e i trigliceridi, mentre attiva geni implicati affinché le cellule utilizzino i grassi come combustibile e generino energia.
Negli ultimi cinque anni, i trattamenti noti come GLP-1 hanno trasformato l'approccio ai disturbi metabolici come l'obesità, il diabete e la malattia del fegato grasso. Sotto i marchi "Ozempic", "Wegovy", "Mounjaro" e "Zepbound", questi farmaci hanno dimostrato di essere molto efficaci nel favorire la perdita di peso e stabilizzare la glicemia.
Tuttavia, il loro uso non è privo di inconvenienti. Una percentuale di pazienti trattati con GLP-1 soffre di nausea e altri sintomi digestivi difficili da gestire. Inoltre, riducendo l'appetito e la quantità di cibo ingerito, possono comparire deficit nutrizionali e una perdita di massa muscolare che, a lungo termine, è associata a fragilità e ad altri problemi di salute.
Di fronte a questo approccio, il gruppo dell'Università della California a Berkeley ha descritto un composto molecolare che, in contrasto con i GLP-1, aumenta il dispendio energetico aiutando le cellule a consumare più energia senza la necessità di ridurre l'assunzione né alterare l'attività fisica, con risultati incoraggianti nei modelli animali analizzati.
I topi hanno perso peso senza perdere massa muscolare
Negli esperimenti con i topi, gli scienziati hanno verificato che il TOFA migliora la sensibilità all'insulina e il controllo della glucosio, riduce i trigliceridi e corregge vari marcatori associati alla malattia del fegato grasso. Negli animali obesi trattati con questo composto, la perdita di peso proveniva fondamentalmente dal tessuto adiposo, mentre la massa muscolare magra è rimasta praticamente intatta.
"Il peso corporeo risponde a due fattori: ingerire meno calorie o spendere più energia. I GLP-1 agiscono quasi esclusivamente sul primo, quindi noi ci siamo concentrati sul secondo", ha spiegato Anders Näär, professore di Biologia Metabolica e Nutrizione della UC Berkeley e autore principale dello studio.
Il TOFA è stato identificato per la prima volta negli anni '70 e fa parte di una famiglia di molecole denominate inibitori dell'ACC, la cui funzione è bloccare la produzione di lipidi nell'organismo. Anche se diversi inibitori dell'ACC sono arrivati a fasi intermedie di sperimentazioni cliniche, nessuno ha ottenuto approvazione per trattare patologie metaboliche, in gran parte perché molti di questi composti elevavano i trigliceridi, con il conseguente rischio cardiovascolare.
In questa nuova ricerca, il team ha osservato che il TOFA non solo agisce come inibitore dell'ACC, ma attiva anche PPARa e PPARd, dei recettori cellulari che mettono in moto geni incaricati di catturare grasso e utilizzarlo per generare energia. Nei topi, questo meccanismo ha fatto sì che le cellule incrementassero il loro dispendio energetico fino a un 18 percento, senza cambiamenti nel livello di attività fisica né nella temperatura corporea.
Probabilmente grazie a questo doppio modo di azione, il TOFA non ha nemmeno incrementato i livelli di trigliceridi, a differenza di altri inibitori dell'ACC testati in precedenza.
"Il TOFA sembra attivare una risposta metabolica coordinata", ha sottolineato il primo autore dello studio, Justin Y. Lee, ricercatore post-dottorato dell'Università della California a San Francisco (UCSF), che ha condotto la ricerca quando era studente di dottorato a Berkeley. "Non si limita a bloccare la sintesi di lipidi. Attiva anche vie correlate al dispendio energetico che potrebbero aiutare l'organismo a gestire in modo più efficace l'eccesso di lipidi e glucosio", ha aggiunto.
Quando gli scienziati hanno somministrato ai topi due molecole separatamente — una destinata a inibire la produzione di lipidi e l'altra ad aumentare il dispendio energetico — hanno verificato che la combinazione non raggiungeva la stessa efficacia del TOFA da solo nel migliorare l'insieme dei parametri metabolici.
Ha agito in modo sinergico con i farmaci GLP-1
Gli autori hanno anche analizzato se il TOFA potesse essere somministrato insieme a trattamenti GLP-1, come la semaglutide, commercializzata come "Ozempic" e "Wegovy", e la tirzepatide, venduta come "Mounjaro" e "Zepbound". Nei modelli murini, hanno verificato che la combinazione di TOFA con questi farmaci GLP-1 ha generato maggiori miglioramenti nel peso corporeo, nel controllo della glucosio, nei livelli di insulina e nei trigliceridi rispetto a qualsiasi trattamento da solo.
"Nei nostri esperimenti di combinazione, il TOFA ha agito in modo additivo o sinergico con i farmaci GLP-1 che sopprimono l'appetito, quindi lo consideriamo un trattamento complementare, più che un sostituto", ha sottolineato Näär.
I ricercatori sottolineano che, al momento, il TOFA è stato valutato solo in animali da laboratorio e non è ancora stata determinata né la sua sicurezza né la sua efficacia negli esseri umani.