Investigadores de la Universidad de California en Berkeley (EEUU) han identificado una posible terapia innovadora contra la obesidad y la diabetes que, a diferencia de los fármacos GLP-1, favorece la quema de grasa sin provocar una merma relevante de la masa muscular.
En un trabajo con ratones, difundido en la revista “Science Advances”, el equipo detalla que una molécula llamada ácido 5-tetradeciloxi-2-furoico (TOFA) consigue frenar la síntesis de lípidos como el colesterol y los triglicéridos, al tiempo que activa genes implicados en que las células utilicen la grasa como combustible y generen energía.
En los últimos cinco años, los tratamientos conocidos como GLP-1 han transformado el abordaje de trastornos metabólicos como la obesidad, la diabetes y la enfermedad del hígado graso. Bajo las marcas “Ozempic”, “Wegovy”, “Mounjaro” y “Zepbound”, estos medicamentos han demostrado ser muy eficaces para favorecer la pérdida de peso y estabilizar la glucemia.
No obstante, su uso no está exento de inconvenientes. Un porcentaje de pacientes tratados con GLP-1 sufre náuseas y otros síntomas digestivos difíciles de manejar. Además, al reducir el apetito y la cantidad de comida ingerida, pueden aparecer déficits nutricionales y una pérdida de masa muscular que, a largo plazo, se asocia con fragilidad y otros problemas de salud.
Frente a este enfoque, el grupo de la Universidad de California en Berkeley ha descrito un compuesto molecular que, en contraste con los GLP-1, incrementa el gasto energético ayudando a las células a consumir más energía sin necesidad de disminuir la ingesta ni alterar la actividad física, con resultados alentadores en los modelos animales analizados.
Los ratones adelgazaron sin perder masa muscular
En los ensayos con ratones, los científicos comprobaron que el TOFA mejora la sensibilidad a la insulina y el control de la glucosa, reduce los triglicéridos y corrige varios marcadores asociados a la enfermedad del hígado graso. En los animales obesos tratados con este compuesto, la pérdida de peso procedía fundamentalmente del tejido graso, mientras que la masa muscular magra se mantuvo prácticamente intacta.
“El peso corporal responde a dos factores: ingerir menos calorías o gastar más energía. Los GLP-1 actúan casi exclusivamente sobre el primero, así que nosotros nos centramos en el segundo”, ha explicado Anders Näär, profesor de Biología Metabólica y Nutrición de la UC Berkeley y autor principal del estudio.
El TOFA se identificó por primera vez en la década de 1970 y forma parte de una familia de moléculas denominadas inhibidores de la ACC, cuya función es bloquear la producción de lípidos en el organismo. Aunque varios inhibidores de la ACC llegaron a fases intermedias de ensayos clínicos, ninguno obtuvo aprobación para tratar patologías metabólicas, en gran medida porque muchos de estos compuestos elevaban los triglicéridos, con el consiguiente riesgo cardiovascular.
En esta nueva investigación, el equipo observó que el TOFA no solo actúa como inhibidor de la ACC, sino que también activa PPARa y PPARd, unos receptores celulares que ponen en marcha genes encargados de captar grasa y utilizarla para generar energía. En los ratones, este mecanismo hizo que las células incrementaran su gasto energético hasta en un 18 por ciento, sin cambios en el nivel de actividad física ni en la temperatura corporal.
Probablemente gracias a este doble modo de acción, el TOFA tampoco incrementó los niveles de triglicéridos, a diferencia de otros inhibidores de la ACC probados previamente.
“El TOFA parece activar una respuesta metabólica coordinada”, ha subrayado el primer autor del estudio, Justin Y. Lee, investigador posdoctoral de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), quien realizó la investigación cuando era estudiante de doctorado en Berkeley. “No se limita a bloquear la síntesis de lípidos. También activa vías relacionadas con el gasto energético que podrían ayudar al organismo a gestionar de forma más eficaz el exceso de lípidos y glucosa”, ha añadido.
Cuando los científicos administraron a los ratones dos moléculas por separado —una destinada a inhibir la producción de lípidos y otra a aumentar el gasto energético— comprobaron que la combinación no alcanzaba la misma eficacia que el TOFA en solitario a la hora de mejorar el conjunto de parámetros metabólicos.
Actuó de forma sinérgica con los fármacos GLP-1
Los autores también analizaron si el TOFA podría administrarse junto con tratamientos GLP-1, como la semaglutida, comercializada como “Ozempic” y “Wegovy”, y la tirzepatida, vendida como “Mounjaro” y “Zepbound”. En los modelos murinos, verificaron que la combinación de TOFA con estos medicamentos GLP-1 generó mayores mejoras en el peso corporal, el control de la glucosa, los niveles de insulina y los triglicéridos que cualquiera de los tratamientos por separado.
“En nuestros experimentos de combinación, el TOFA actuó de forma aditiva o sinérgica con los fármacos GLP-1 que suprimen el apetito, por lo que lo consideramos un tratamiento complementario, más que un sustituto”, ha señalado Näär.
Los investigadores recalcan que, por el momento, el TOFA solo se ha evaluado en animales de laboratorio y aún no se ha determinado ni su seguridad ni su eficacia en seres humanos.