Investigadors de la Universitat de Califòrnia a Berkeley (EEUU) han identificat una possible teràpia innovadora contra l'obesitat i la diabetis que, a diferència dels fàrmacs GLP-1, afavoreix la crema de greix sense provocar una merma rellevant de la massa muscular.
En un treball amb ratolins, difós a la revista "Science Advances", l'equip detalla que una molècula anomenada àcid 5-tetradeciloxi-2-furòic (TOFA) aconsegueix frenar la síntesi de lípids com el colesterol i els triglicèrids, alhora que activa gens implicats en què les cèl·lules utilitzin el greix com a combustible i generin energia.
En els últims cinc anys, els tractaments coneguts com a GLP-1 han transformat l'abordatge de trastorns metabòlics com l'obesitat, la diabetis i la malaltia del fetge gras. Sota les marques "Ozempic", "Wegovy", "Mounjaro" i "Zepbound", aquests medicaments han demostrat ser molt eficaços per afavorir la pèrdua de pes i estabilitzar la glucèmia.
No obstant això, el seu ús no està exempt d'inconvenients. Un percentatge de pacients tractats amb GLP-1 sofreix nàusees i altres símptomes digestius difícils de manejar. A més, en reduir l'apetit i la quantitat de menjar ingerida, poden aparèixer dèficits nutricionals i una pèrdua de massa muscular que, a llarg termini, s'associa amb fragilitat i altres problemes de salut.
Front a aquest enfocament, el grup de la Universitat de Califòrnia a Berkeley ha descrit un compost molecular que, en contrast amb els GLP-1, incrementa la despesa energètica ajudant a les cèl·lules a consumir més energia sense necessitat de disminuir la ingesta ni alterar l'activitat física, amb resultats encoratjadors en els models animals analitzats.
Els ratolins van perdre pes sense perdre massa muscular
En els assaigs amb ratolins, els científics van comprovar que el TOFA millora la sensibilitat a la insulina i el control de la glucosa, redueix els triglicèrids i corregeix diversos marcadors associats a la malaltia del fetge gras. En els animals obesos tractats amb aquest compost, la pèrdua de pes procedia fonamentalment del teixit gras, mentre que la massa muscular magra es va mantenir pràcticament intacta.
"El pes corporal respon a dos factors: ingerir menys calories o gastar més energia. Els GLP-1 actuen gairebé exclusivament sobre el primer, així que nosaltres ens centrem en el segon", ha explicat Anders Näär, professor de Biologia Metabòlica i Nutrició de la UC Berkeley i autor principal de l'estudi.
El TOFA s'identificà per primera vegada a la dècada de 1970 i forma part d'una família de molècules denominades inhibidors de l'ACC, la funció dels quals és bloquejar la producció de lípids en l'organisme. Encara que diversos inhibidors de l'ACC arribaren a fases intermèdies d'assaigs clínics, cap obtingué aprovació per tractar patologies metabòliques, en gran mesura perquè molts d'aquests compostos elevaven els triglicèrids, amb el consegüent risc cardiovascular.
En aquesta nova investigació, l'equip observà que el TOFA no només actua com a inhibidor de l'ACC, sinó que també activa PPARa i PPARd, uns receptors cel·lulars que posen en marxa gens encarregats de captar greix i utilitzar-lo per generar energia. En els ratolins, aquest mecanisme féu que les cèl·lules incrementessin el seu gasto energètic fins a un 18 per cent, sense canvis en el nivell d'activitat física ni en la temperatura corporal.
Probablement gràcies a aquest doble mode d'acció, el TOFA tampoc incrementà els nivells de triglicèrids, a diferència d'altres inhibidors de l'ACC provats prèviament.
"El TOFA sembla activar una resposta metabòlica coordinada", ha subratllat el primer autor de l'estudi, Justin Y. Lee, investigador postdoctoral de la Universitat de Califòrnia a San Francisco (UCSF), qui realitzà la investigació quan era estudiant de doctorat a Berkeley. "No es limita a bloquejar la síntesi de lípids. També activa vies relacionades amb el gasto energètic que podrien ajudar l'organisme a gestionar de forma més eficaç l'excés de lípids i glucosa", ha afegit.
Quan els científics administraren als ratolins dues molècules per separat —una destinada a inhibir la producció de lípids i una altra a augmentar el gasto energètic— comprovà que la combinació no assolí la mateixa eficàcia que el TOFA en solitari a l'hora de millorar el conjunt de paràmetres metabòlics.
Actuà de forma sinèrgica amb els fàrmacs GLP-1
Els autors també analitzaren si el TOFA podria administrar-se juntament amb tractaments GLP-1, com la semaglutida, comercialitzada com a "Ozempic" i "Wegovy", i la tirzepatida, venuda com a "Mounjaro" i "Zepbound". En els models murins, verificaren que la combinació de TOFA amb aquests medicaments GLP-1 generà majors millores en el pes corporal, el control de la glucosa, els nivells d'insulina i els triglicèrids que qualsevol dels tractaments per separat.
"En els nostres experiments de combinació, el TOFA va actuar de forma aditiva o sinèrgica amb els fàrmacs GLP-1 que suprimeixen l'apetit, per la qual cosa ho considerem un tractament complementari, més que un substitut", ha assenyalat Näär.
Els investigadors recalquen que, de moment, el TOFA només s'ha avaluat en animals de laboratori i encara no s'ha determinat ni la seva seguretat ni la seva eficàcia en éssers humans.