Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), junto con un consorcio internacional, han descrito un mecanismo molecular inédito implicado en la miocardiopatía hipertrófica, la patología genética del corazón más común y la causa más frecuente de muerte súbita en jóvenes y deportistas.
Este trastorno se define por un engrosamiento anómalo del músculo cardíaco y por una contractilidad excesivamente intensa, es decir, una capacidad de los cardiomiocitos para acortarse y generar fuerza en cada latido demasiado elevada, lo que puede entorpecer la eyección de sangre y, en los casos más severos, desencadenar arritmias letales.
El origen de la enfermedad reside en mutaciones de los genes que codifican las proteínas del sarcómero, la maquinaria molecular responsable del latido, entre las que destaca el gen MYBPC3, que produce la proteína C de unión a la miosina cardiaca (cMyBP-C), una de las más habitualmente asociadas a esta patología.
El trabajo, difundido en “Nature Cardiovascular Research”, se ha centrado en un subgrupo de mutaciones en MYBPC3 que, a diferencia de las variantes más comunes, no disminuyen la cantidad de proteína, sino que modifican su capacidad de interactuar con otras proteínas cardíacas, tal y como ha explicado la investigadora Laura Sen-Martín.
“Hasta ahora, el mecanismo exacto por el que estas mutaciones causan la enfermedad no estaba bien definido”, ha indicado Sen-Martín, autora principal del estudio, en el que el equipo ha generado un modelo murino que reproduce las características clave de la miocardiopatía hipertrófica y que porta específicamente la variante R502W.
El examen de este modelo de ratón mostró que la mutación reduce la capacidad de cMyBP-C para unirse a la miosina, el motor molecular que impulsa la contracción cardíaca. Esta alteración en la interacción entre ambas proteínas representa, según los autores, un mecanismo de patogenicidad distinto para este conjunto de pacientes.
Eficacia de mavacamten en distintos modelos
Dado que la mutación R502W desencadena cascadas moleculares diferentes a las observadas en otros tipos de variantes, el grupo del CNIC analizó el efecto de mavacamten, el único tratamiento dirigido aprobado para la miocardiopatía hipertrófica, en los ratones portadores de R502W.
Los datos obtenidos indican que el fármaco, que actúa sobre la miosina regulando su actividad y atenuando la contracción exagerada del corazón, detuvo el remodelado patológico del miocardio tanto en el modelo R502W como en un modelo con ausencia completa de cMyBP-C, mejorando únicamente en los ratones R502W la tolerancia al esfuerzo físico.
El medicamento también mostró beneficios en tejido cardíaco generado in vitro a partir de cardiomiocitos humanos derivados de células madre inducidas, ya que disminuyó la fuerza de contracción elevada del tejido enfermo, lo que refuerza la posible aplicabilidad clínica de los resultados.
El estudio concluye que mavacamten resulta eficaz con independencia del mecanismo molecular concreto que origine la miocardiopatía hipertrófica, ampliando así el abanico de pacientes que podrían obtener beneficio del tratamiento.
El modelo de ratón desarrollado en esta investigación se perfila además como una herramienta útil para evaluar nuevas terapias dirigidas a este subgrupo de afectados. “Por ejemplo, nuestro nuevo modelo experimental puede ser usado para entender si la administración temprana de mavacamten puede mejorar los resultados terapéuticos, un asunto que no está resuelto todavía en el ámbito clínico”, ha recalcado Laura Sen-Martín.
Aunque no todos los pacientes responden del mismo modo a mavacamten y a compuestos similares, este trabajo “sugiere que la causa de esta efectividad desigual no se debe a de las diferentes mutaciones que portan los pacientes”, ha señalado el investigador principal Jorge Alegre-Cebollada, responsable del Grupo de Mecánica Molecular del Sistema Cardiovascular del CNIC e investigador del área de Enfermedades Cardiovasculares del Centor de Investigación Biomédica en Red (CIBERCV).