Investigadores del Instituto de Investigación sobre Ictus y Demencia (ISD) del LMU Klinikum de Múnich (Alemania) han identificado una señal generada por bacterias del intestino que regula la respuesta del sistema inmunitario tras un ictus y puede condicionar la magnitud del daño cerebral. El trabajo, realizado en modelos murinos, también detectó en pacientes con ictus isquémico una relación entre una mayor presencia de bacterias capaces de sintetizar este metabolito y un peor pronóstico funcional.
El equipo, encabezado por la doctora Corinne Benakis, ha comprobado que en ratones con ictus grave aumenta la proporción de bacterias intestinales que producen indol, un metabolito que se genera exclusivamente en el intestino. Estas bacterias contienen el gen tnaA, responsable de transformar el aminoácido triptófano, procedente de la dieta, en indol. En los experimentos con ratones, los científicos observaron que la presencia de bacterias productoras de indol intensificaba el daño cerebral tras el ictus.
El indol ejerce su acción sobre un receptor denominado AHR (receptor de hidrocarburos arílicos), localizado en las células dendríticas, un tipo de células inmunitarias que vigilan la mucosa intestinal y coordinan las respuestas defensivas. Cuando los investigadores inactivaron el AHR de forma específica en estas células dendríticas, los animales mostraron una protección superior frente a las lesiones cerebrales.
“Las células dendríticas poseen largas prolongaciones, como brazos, que les permiten detectar cambios en su entorno, incluidos los metabolitos producidos por las bacterias intestinales. Al desactivar el receptor AHR, el comportamiento de estas células cambió por completo: las células dendríticas migraron con mayor eficacia desde el intestino hacia las meninges, la membrana que rodea el cerebro. Estas células dendríticas también promovieron la activación de linfocitos T protectores y contribuyeron a reducir el daño cerebral”, explica la doctora Rosa Delgado Jiménez, coautora principal junto con Alexandria Ruggles y Mujeeb Adedokun.
El grupo también obtuvo indicios de que esta ruta metabólica podría tener relevancia clínica en humanos. En una cohorte de personas con ictus isquémico, el equipo del ISD observó que una mayor abundancia de TnaA bacteriana se relacionaba con un pronóstico funcional más desfavorable. Las muestras utilizadas procedían de los grupos de Fernández-Cadenas en Barcelona y de Lorenz Hirt en Lausana. Además, las bacterias portadoras del gen tnaA, capaces de sintetizar indol, aparecían en mayor número en individuos con factores de riesgo de ictus, como obesidad o diabetes tipo 2.
En el trabajo participó igualmente el Centro de Investigación Colaborativa Transregional TRR 355, una red dedicada al estudio de células T reguladoras financiada por la DFG. “Este trabajo requirió conocimientos especializados que un grupo pequeño como el nuestro no podría haber cubierto por sí solo”, afirma Benakis.
“La red TRR 355 nos brindó apoyo financiero y también nos beneficiamos de la experiencia de los líderes de grupo dentro del consorcio. Además, colaboramos con Michael Zimmermann del EMBL y Michael Gigl de la TUM para detectar metabolitos de triptófano e indol microbiano, lo cual supone un reto técnico. Fue un verdadero trabajo en equipo”, explica.
Los resultados plantean una cuestión clave para próximos estudios: si modificar el microbioma intestinal o los metabolitos que genera en personas sanas podría preparar de otro modo al sistema inmunitario frente a un futuro ictus. “Solemos pensar en el ictus como una lesión limitada al cerebro, pero nuestros hallazgos demuestran que el intestino puede influir en la respuesta inmunitaria a dicha lesión”, señala Delgado Jiménez.
“Aún debemos determinar si el mecanismo que identificamos en ratones también se produce en pacientes, pero nuestros hallazgos abren nuevas vías para investigar si la microbiota intestinal podría ser un objetivo terapéutico para mejorar el pronóstico del ictus, incluso mediante enfoques preventivos en personas con mayor riesgo de sufrirlo”, concluye Benakis.